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HIV-1 Serokonverterstudie

Hintergrund

Die HIV-1 Serokonverter­studie ist eine prospek­tive, multi­zentrische, deutschland­weite Langzeit­beobachtungs­studie. Sie wird seit Juli 1997 im Fach­gebiet 34 "HIV/AIDS und andere sexuell und durch Blut über­trag­bare Erkrankungen" des Robert Koch-Instituts in Zusammen­arbeit mit dem Fachgebiet 18 "HIV und andere Retroviren" durchgeführt. Im Rahmen dieser Kohorte werden Daten zum Krankheits­verlauf HIV-infizierter Menschen mit bekanntem Sero­konversions­zeit­punkt (HIV-Serokonverter) sowie zum Subtyp des übertragenen Virus, zu vorhan­denen Resistenzen und zu Koinfektionen mit Hepatitis B (HBV) und Hepatitis C (HCV) erhoben und analysiert. Bundesweit beteiligen sich HIV-Schwerpunkt­praxen, universitäre Zentren und Infektions­ambulanzen an der Studie. Die Teilnahme setzt eine Ein­verständnis­erklärung der Patienten voraus.

Die HIV-1 Serokonverter­studie wird seit 2011 aus Eigenmitteln des RKI und für spezielle Frage­stellungen auch aus Mitteln der Bundesministerien für Gesundheit sowie für Bildung und Forschung gefördert (Link nationale und inter­nationale Kooperationen siehe unten).

Die HIV-Infektion ist gekennzeichnet durch einen chronischen Verlauf mit individuell sehr unterschiedlicher Dauer vom Zeitpunkt der Infektion bis zur Diagnose AIDS bzw. bis zum Tod. Für das Verständnis des natürlichen Krankheits­verlaufes, die Beurteilung der zukünftigen Entwicklung der HIV/AIDS-Epidemie, die Bestimmung möglicher Effekte der antiretroviralen Therapie (ART) sowie die Evaluation neuer Therapie­strategien ist es von großer Bedeutung, die entsprechenden Einfluss­faktoren und das Ausmaß von Änderungen durch bestimmte Faktoren zu erkennen. Solche Untersuchungen können jedoch nur bei Patienten mit bekannter Infektionsdauer durchgeführt werden.

Der genaue Infektions­zeitpunkt ist für die überwiegende Zahl der HIV-infizierten Patienten nicht bekannt, die Inkubations- bzw. die Überlebens­zeit ist deshalb nur grob abschätzbar. Der Zeitpunkt der Diagnose der HIV-Infektion ist in der Regel nicht gleichzusetzen mit dem Zeitpunkt der Infektion und kann wenige Monate, aber auch viele Jahre nach der Infektion erfolgen. Bei einigen Patienten lässt sich der Infektions­zeitpunkt jedoch genau bestimmen oder eingrenzen. Durch die Erfassung derjenigen HIV-Infizierten, bei denen der Serokon­versions­zeitpunkt bekannt ist, bzw. auf einen bestimmten Zeitraum eingegrenzt werden kann, ergibt sich die Möglichkeit Langzeit­beobachtungen hinsichtlich des Verlaufes der Erkrankung für ein Studienkollektiv durchzuführen.

Die antiretrovirale Therapie (ART) verlängert zwar die symptomfreie Zeit der HIV-Infektion, birgt aber auch das Problem der Entwicklung von Resistenzen. Die Frage nach einer zunehmenden Übertragung primärresistenter Viren ist sowohl für Neuinfizierte maßgeblich, als auch für den Verlauf der Epidemie bedeutsam. Für die Beurteilung antiretro­viraler Behandlungs­strategien ist die geno- und phänotypische Untersuchung von Resistenz­mustern und deren Veränderung über die Zeit ausschlaggebend.

In Deutschland stieg die Zahl der HIV-Patienten, die eine ART erhielten, in den letzten Jahren kontinuierlich an (Schmidt et al. 2015). Trotz der antiretroviralen Therapie (ART) ist die Entstehung und Selektion resistenter Virusvarianten, die mit einem Therapie­versagen einhergehen, ein Problem der Langzeit­therapie von HIV-Infizierten. Resistenzen können sowohl Ursache als auch Folge eines Therapie­versagens sein. Liegen Resistenzen gegen mehrere Medikamenten­klassen gleichzeitig vor, sind die Therapie­optionen deutlich eingeschränkt. Resistente Viren werden unter dem Selektions­druck antiretroviraler Medikamente zur dominanten Viruspopulation und können übertragen werden. Sie können in Abwesenheit vom sensitiven Wildtyp über Jahre in therapie-naiven Patienten bestehen. Im Zuge der Studie werden Persistenz­analysen einzelner resistenz­assoziierter Mutationen durchgeführt (Machnowska et al. 2019), der Nachweis von minoritären resistenten Varianten optimiert und ihre Konsequenzen für die Therapie untersucht.

Die Ergebnisse aus der HIV-1 Serokonverter­studie führten dazu, dass im September 2005 eine Änderung der Richtlinie zur Bewertung medizinischer Untersuchungs- und Behandlungs­methoden erarbeitet wurde, um eine optimale Initial­therapie HIV-infizierter Patienten zu ermöglichen. Diese beinhaltet die Indikation zur genotypischen Resistenz­testung bei einer HIV-Infektion von Schwangeren, bei hohen regionalen Übertragungs­häufigkeiten (>10%) oder bei bestimmten Betroffenen­gruppen mit hohem Risiko einer Infektion mit einem resistenten Virus. Die Kosten der HIV-Resistenz­testung werden in diesen Fällen von den gesetz­lichen Krankenkassen getragen.

Stand: 23.08.2019

    Ziele

    Im Rahmen der HIV-1 Serokonverter­studie sollen u.a. folgende Parameter untersucht werden:

    • Einfluss des Wirts und des Virus auf den HIV-Infek­tions­verlauf bei Patienten mit bekanntem Zeitpunkt der Sero­konversion,
    • Übertragungen resistenter HIV-Infek­tionen einschließ­lich Persistenz, minoritäre Varianten und Einfluss auf den Infek­tions­verlauf bei Patienten mit resistenten HIV,
    • Vorkommen und Verbreitung verschiedener Subtypen sowie Auswir­kungen des Subtyps auf den Infektions­verlauf,
    • Zusammensetzung, Wechsel­gründe und Therapie­erfolg der antiretro­viralen Therapien,
    • Vorkommen und Behandlung von Koinfek­tionen (vor allem Hepatitis B und C),
    • Sequenz­diversität und Virus­evolution im Patienten als valide Marker zur Bestimmung des Zeit­punkts der Infektion.
    • Optionen zur Heilung einer HIV-Infektion unter Beeinflussung der latent HIV-infizierten Zellen bei Sero­konvertern durch erfolgreiche frühe Therapie.

    Stand: 23.08.2019

      Methoden

      In die Studie aufge­nommen werden HIV-infizierte Menschen, bei denen entweder der Zeitpunkt der Serokon­version anhand eines letzten negativen und eines ersten positiven HIV-Anti­körper­tests im Abstand von drei Jahren eingrenz­bar ist oder bei denen aufgrund definierter Labor­parameter eine akute HIV-Infektion (Sero­kon­version) festgestellt wurde. Eine akute Sero­kon­version kann nach­ge­wiesen werden durch:

      1. einen reaktiven ELISA und einen negativen/fraglichen Immunoblot
      2. einen negativen/grenzwertigen ELISA und einen positiven NAT (≥1000 Kopien/ml)
      3. einen positiven NAT (≥1000 Kopien/ml) und einen negativen/fraglichen Immunoblot
      4. einen reaktiven ELISA und einen positiven Immunoblot ohne p31 Bande
      5. einen positiven NAT (≥1000 Kopien/ml) und einen positiven Immunoblot ohne p31 Bande

      Alle Teilnehmer sollten beim Einschluss in die Studie ihr 18. Lebensjahr vollendet haben. Die Studien­teil­nehmer erhalten eine mündliche und schriftliche Infor­mation über den Sinn und Zweck der Studie und geben eine schriftliche Einver­ständnis­erklärung ab, sich entsprechend dem Studien­design an weiteren Verlaufs­untersuchungen zu beteiligen. Ein aktuelles Ethik­votum der Charité, Universitätsmedizin Berlin von 2012 liegt vor.

      Datenerhebung
      Die Dokumentation der Patientendaten erfolgt nicht-namentlich anhand eines kurzen Erhebungs­bogens. Neben demographischen Angaben werden das Datum des letzten negativen und ersten positiven HIV-Tests, Angaben zum Infektionsweg, zur CD4-/CD8-Zellzahl, zur Viruslast, zu HIV-bezogenen und AIDS-definierenden Diagnosen, zur antiretroviralen Therapie und Prophylaxen sowie zu Ko-Infektionen v.a. mit HBV und HCV erfasst. Die Informationen über den Verlauf der HIV-Infektion einschließlich Medikation werden in jährlichem Abstand durch Follow-Up-Erhebungen aktualisiert.

      Blutproben
      Parallel zur Datenerhebung werden bei allen Studienteil­nehmern ebenfalls in jährlichem Abstand Blutproben für spätere Unter­suchungen in einer zentralen Plasmabank asserviert. Vor Beginn der Therapie, möglichst zeitnah zum Infek­tionszeitpunkt, wird eine EDTA-Blutprobe zusammen mit dem Basis-Erhebungs­bogen an das Robert Koch-Institut gesandt. Aus den Blutproben werden verschiedene Untersuchungen wie die genotypische Resistenz­bestimmung, die Subtypbestimmung, die Analyse genetischer Wirtsmarker und die Analyse wichtiger Ko-Infektionen durchgeführt. Bei Studienteil­nehmern, deren zugesandte Blutprobe vor Beginn einer antiretroviralen Therapie entnommen wurde, wird im HIV-Studienlabor des FG 18 das HIV-1 pol-Fragment analysiert, sodass die genotypische Resistenz gegen Protease-, Reverse Transkriptase- und Integrase-Inhibitoren bestimmt werden kann. Die Interpretation der identifizierten Mutationen erfolgt mittels des Stanford Interpretations­algorithmus (HIV Drug Resistance Database). Die Ergebnisse der Resistenz­bestimmung werden dem behandelnden Arzt mitgeteilt. Die Daten der Studie wurden für verschiedene andere Projekte genutzt. Aktuell werden mit den Daten weitere Projekte durchgeführt, die unter nationale und internationale Kooperationen genauer beschrieben sind (Link siehe unten).

      Stand: 23.08.2019

        Teilnahme an der HIV-1 Sero­konverter­studie

        Interessierte Mediziner, die HIV-infi­zierte Patienten betreuen, finden auf den Internet­seiten des HIV-Studien­labors Doku­mente für die Teil­nahme an der Studie, u.a. In­for­ma­tionen zu den Ein­schluss­kriterien, Merk­blatt und Ein­willi­gungs­er­klä­rung für Patien­ten auf Deutsch und Englisch und Hin­weise zum Versand der Blut­proben. Weitere Teilnehmer sind sehr willkommen.

        Unterlagen für die Teilnahme an der HIV-1 Sero­kon­verter­studie

        Stand: 23.08.2019

          Kontakt

          Wenn Sie weitere Fragen zur Studie haben oder auch gerne daran teilnehmen möchten, können Sie sich gerne an uns wenden.

          Adresse:
          Robert Koch-Institut
          Abteilung für Infektionsepidemiologie
          Fachgebiet 34 - Serokonverterstudie
          Seestr. 10
          13353 Berlin
          Fax: 030-18754-2605 (HIV-Studienlabor)
          Fax: 030-1810754-3448 (Epidemiologen)
          E-Mail: Serokonverter.HIV@rki.de

          Ansprechpartner:

          Studienleitung:
          Dr. Barbara Gunsenheimer-Bartmeyer (Epidemiologie)
          Prof. Dr. Norbert Bannert (Molekulare Epidemiologie)

          Studienkoordination:
          Dr. Uwe Koppe (Epidemiologie)
          Dr. Karolin Meixenberger (Molekulare Epidemiologie, Leitung HIV-Studienlabor)

          Stand: 23.08.2019

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