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Diagnostik und Relevanz endogener und exogener porciner Viren im Kontext der Xenotransplantation

Ansprechpartner: Uwe Fiebig, Joachim Denner (RKI-Fellow)

Viele Patienten mit Organinsuffizienzen versterben derzeit auf der Warteliste für ein Spenderorgan, weil die Zahl der verfügbaren Organe nicht ausreicht. Um diesem Organ­mangel zu begegnen, wird die Xeno­trans­plantation, d.h. die Übertragung von Zellen, Geweben und Organen vom Schwein, entwickelt. Neben der Abstoßungs­reaktion und der physio­logischen Inkom­patibilität (zur Behebung werden humanisierte transgene Schweine gezüchtet) stellt die mikro­biologische Sicherheit eines der Haupt­problem­felder dieser neuen Technologie dar.

Die meisten Mikro­organismen, die beim Rezipienten zu Zoonosen führen würden, können durch eine designierte pathogen­freie Aufzucht der Schweine eliminiert werden. Ein beson­deres Risiko stellen jedoch die porcinen endogenen Retro­viren (PERVs) dar, die im Genom aller Schweine integriert sind und die humane Zellen infizieren.

Hauptschwer­punkte unserer von der DFG-finanzierten Unter­suchungen (SFB/Transregio 127 Biologie der xenogenen Zell-, Gewebe- und Organ­transplan­tation von der Grund­lagen­forschung zur klinischen Anwen­dung) sind die Entwicklung sensitiver und spezi­fischer molekular­biologischer Methoden zur Analyse der Prävalenz und Expression der PERVs beim Spender­schwein und die Ent­wicklung von Methoden zur Unter­suchung der PERV-Übertragung bei prä­klinischen und ersten klinischen Xeno­trans­plan­tationen.

Mit diesen Methoden konnte bisher keine PERV-Übertragung in allen unter­suchten Systemen festgestellt werden. Weiterhin werden Strategien zur Verhin­derung der Übertragung von PERV entwickelt. Zu diesen Strategien gehören (i) die geno­typische Selektion der Tiere nach Prävalenz und Expression von PERV, (ii) die Generierung von transgenen Schweinen, die in allen Zellen eine PERV-spezifische siRNA exprimieren, um die Expression der PERVs mittels RNA-Interferenz zu reduzieren, und (iii) die Entwicklung neutra­li­sierender Anti­körper, die die PERV-Infektion verhindern. Weiterhin wird die Expression von PERV in verschiedenen Organen untersucht und die Rekom­bination von PERV-A (human­trope Viren, in allen Schweinen integriert) und PERV-C (ecotrope Viren, nur in einigen Tieren) zu PERV-A/C untersucht. Diese Rekombi­nanten haben das Potenzial menschliche Zellen zu infizieren, mit einem erhöhten Titer zu replizieren und de novo in soma­tischen Zellen zu integrieren. Neben den PERVs werden auch andere potenziell zoonotische porcine Viren wie das Hepatitis-E-Virus (HEV) untersucht.

Stand: 01.09.2017

Ausgewählte Publikationen

  • Denner J (2017): Sensitive methods and improved screening strategies are needed for the detection of pig viruses.
    Xenotransplantation 24 (3): e12303. Epub Apr 21. doi: 10.1111/xen.12303. mehr

  • Denner J, Mankertz A (2017): Porcine circoviruses and xenotransplantation.
    Viruses 9 (4): 83. Epub Apr 20. doi: 10.3390/v9040083. mehr

  • Morozov VA, Heinrichs H, Denner J (2017): Effective detection of porcine cytomegalovirus using non-invasively taken samples from piglets.
    Viruses 9 (1): 9. Epub Jan 12. doi: 10.3390/v9010009. mehr

  • Plotzki E, Keller M, Ehlers B, Denner J (2016): Immunological methods for the detection of porcine lymphotropic herpesviruses (PLHV).
    J. Virol. Methods 233: 72–77. Epub Mar 29. doi: 10.1016/j.jviromet.2016.02.017. mehr

  • Semaan M, Rotem A, Barkai U, Bornstein S, Denner J (2013): Screening pigs for xenotransplantation: prevalence and expression of porcine endogenous retroviruses in Göttingen minipigs.
    Xenotransplantation 20 (3): 148–156. Epub Apr 2. doi: 10.1111/xen.12032. Commentary by HJ Schuurman and C Patience in Xenotransplantation 2013: 20: 135–137. mehr

  • Waechter A, Eschricht M, Denner J (2012): Neutralisation of the porcine endogenous retrovirus (PERV) by antibodies against the membrane proximal external region (MPER) of the transmembrane envelope protein.
    J. Gen. Virol.: Epub Dec 5 as doi:10.1099/vir.0.047399-0. mehr

  • Denner J, Tönjes RR (2012): Infection barriers to successful xenotransplantation focusing on porcine endogenous retroviruses.
    Clin. Microbiol. Rev. 25 (2): 318–343. DOI: 10.1128/CMR.05011-11. mehr

  • Bittmann I, Mihica D, Plesker R, Denner J (2012): Expression of porcine endogenous retroviruses (PERV) in different organs of a pig.
    Virology 433 (2): 329-336. Epub Sep 10. doi: 10.1016/j.virol.2012.08.030. mehr

  • Kaulitz D, Mihica D, Adlhoch C, Semaan M, Denner J (2012): Improved pig donor screening including newly identified variants of porcine endogenous retrovirus-C (PERV-C).
    Arch. Virol.: Epub Oct 4. DOI:10.1007/s00705-012-1490-9. mehr

  • Semaan M, Kaulitz D, Petersen B, Niemann H, Denner J (2012): Long-term effects of PERV-specific RNA interference in transgenic pigs.
    Xenotransplantation 19: 112–121. doi: 10.1111/j.1399-3089.2012.00683.x. mehr

  • Kaulitz D, Fiebig U, Eschricht M, Wurzbacher C, Kurth R, Denner J (2011): Generation of neutralising antibodies against porcine endogenous retroviruses (PERVs).
    Virology 411: 78-86. Epub Jan 14. doi:10.1016/j.virol.2010.12.032. mehr

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