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Neue Ansätze zur Diagnose und Therapie der Toxoplasmose

Projektleiter: Frank Seeber

Weltweit ist ca. ein Drittel der Bevölkerung mit dem einzelligen Parasiten Toxoplasma gondii infiziert (in Deutschland sind dies ca. 50% der Erwachsenen). Jedoch führt dies in der Regel zu keinen schwereren Symptomen. Allerdings sind ungeborene Kinder während der Schwangerschaft bzw. Menschen mit einem stark geschwächten Immun­system (z.B. bei AIDS, Transplantation) gefährdet, an einer neuen oder wieder­auf­flammenden akuten Infektion mit schwerem Verlauf zu erkranken (akute Toxoplasmose).

Phasenkontrast und FluoreszensmikroskopieEinzelne Tachyzoiten von T. gondii in einer Fibroblasten-Zelle. Links das mikroskopische Bild im Durchlicht (mit Fibroblasten-Zellkern rechts unten); rechts im Fluoreszenzlicht, wobei die grünen Strukturen Mitochondrien der Fibroblasten sind; die gelben/roten die des Parasiten, und die hellblau gefärbten "Punkte" ein den pflanzlichen Plastiden ähnliches Organell (genannt Apicoplast) darstellen. Quelle: Frank Seeber, RKI (Crawford et al. 2006 EMBO J.)

Zwar gibt es wirksame Medikamente gegen dieses akute Infektions­stadium (genannt Tachyzoiten), aber die dauerhafte, chronische Form des Erregers (genannt Bradyzoiten) verbleibt lebenslang im Körper des Wirtes und kann immer wieder bei stark geschwächtem Immun­system zur Umwandlung in Tachyzoiten und daher einer Re-Infektion führen. Wirksame Medikamente gegen diese chronische Form von Toxoplasma gondii gibt es bislang nicht.

Auch der direkte Nachweis von lebenden Tachyzoiten ist noch immer unbefriedigend, in manchen klinischen Situationen aber wichtig (z.B. zur Überprüfung der Wirksamkeit eines Medikaments gegen Toxoplasma gondii). So unterscheidet die übliche Diagnostik einer Toxoplasmose über den Nachweis von Antikörpern im Blut prinzipiell nicht, ob diese von lebenden, absterbenden oder toten Erregern gebildet wurden. Der Etablierung von effizienteren serologischen Test­methoden für große epidemiologische Studien gilt außerdem unser aktueller Augenmerk.

Darüber hinaus interessieren uns aber auch grundlegende Fragen der Zellbiologie, Biochemie und Molekular­biologie des Parasiten, die in Zusammenhang mit der Entwicklung von neuen Angriffs­zielen für zukünftige Medikamente stehen. Diese werden in Zusammenarbeit mit nationalen und inter­nationalen Fachkollegen bearbeitet. Aufgrund der biologischen Verwandtschaft von Toxoplasma gondii zu dem Erreger der Malaria, Plasmodium falciparum, sind eine Reihe von Frage­stellungen (z.B. Angriffspunkte für neue Medikamente) relevant für beide Erreger, können aber aufgrund der leichteren Hand­hab­barkeit im Labor oftmals besser zuerst bei Toxoplasma gondii untersucht werden.

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

  • Estefania Delgado-Betancourt
  • Benedikt Fabian
  • Stephanie Henkel
  • Sandra Klein
  • Francesca Torelli

Forschungsprojekte

Etablierung von Multiplex­tests für sero­epi­demio­lo­gische Unter­suchungen der Toxoplasmose in Deutschland

In Zusammenarbeit mit Fachgebiet 35 wurden 2014 erstmals bundesweit in einer repräsentativen Untersuchung seroepidemiologische Daten bezüglich einer Infektion mit Toxoplasma gondii bei Erwachsenen (im Rahmen der Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland; DEGS) in Deutschland erhoben (Wilking et al. 2015). Im Rahmen von Langzeit­untersuchungen wie DEGS und KiGGS sollen diese Tests in regelmäßigen Abständen wiederholt werden. Dazu wird abteilungs­übergreifend am RKI ein auf der Luminex-Technologie basierender serologischer Multiplex­assay für unterschiedliche Antigene mehrerer Erreger etabliert und validiert. Für Toxoplasma gondii werden dazu optimierte, rekombinante Proteine sowie chemisch synthetisierte Glycane (in Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächen­forschung in Potsdam) getestet. Damit sind zukünftig große epidemiologische Untersuchungen mit minimalen Mengen an Serum­proben sowie geringem personellen wie finanziellem Aufwand möglich.

Herstellung rekom­binanter Kamelid-Anti­körper ("Nanobodies") für diagnos­tische Frage­stellungen

Ziel dieses Projektes ist es, die vielen positiven Eigenschaften (robuste, kleine und leicht rekombinant herzustellende Proteine) von ursprünglich in Kameliden hergestellten Antikörpern in deren rekombinanter Form für diagnostische Zwecke zu nutzen. Bespiele dafür sind u.a. das Aufkonzentrieren von minimalen Mengen zirkulierender Toxoplasma-Antigene im Blut oder Urin und deren massen­spektrometrischer Nachweis.

Im Rahmen einer Promotion der German One Health Initiative (GOHI) werden solche Nanobodies gesucht, die an das infektiöse Umwelt­stadium von Toxoplasma gondii (sogenannte Oozysten, die von infizierten Katzen ausgeschieden werden) binden. Ziel ist es, das Ausmaß der Kontamination der Umwelt mit dieser Infektions­quelle, die für schätzungs­weise 40% der Infektionen verantwortlich ist, zu untersuchen. Entsprechend geeignete Nanobodies würden zur Anreicherung von Oozysten aus Boden- und Wasserproben und deren anschließendem molekular­biologischem Nachweis benutzt. Dieses Projekt wird in Zusammen­arbeit mit dem Friedrich-Loeffler-Institut in Riems und dem BfR in Berlin durchgeführt.

Das Ferredoxin-Redox­system von Toxoplasma und Plasmodium als "Drug Target"

In diesem Promotions­projekt im Rahmen eines internationalen Graduierten­kollegs "Crossing Boundaries: Molecular Interactions in Malaria" (IRTG 2290) sollen mittels eines genetischen Screens in Escherichia coli kurze zyklische Peptide gefunden werden, die die physikalische Interaktion zweier essenzieller Proteine im zellulären Stoffwechsel von Toxoplasma gondii und dem Malariaerreger Plasmodium falciparum (Ferredoxin und seine Reduktase; s. Seeber et al. 2005) verhindern bzw. auflösen und damit die essenzielle Funktion dieses Proteinpaars für die Parasiten stören. Von diesen Peptiden abgeleitete Substanzen könnten dann die Grundlage für neue Medikamente bilden. Zudem werden Mutationen des Ferredoxin-Gens im Zusammenhang mit dem Auftreten von Resistenzen gegen Artemisinin-basierte Malaria­medikamente diskutiert. Der mögliche Beitrag des Ferredoxins dazu soll in molekular­biologischen Experimenten in Zusammenarbeit mit australischen Kollegen untersucht werden.

Relevanz von Nagern als Reservoir virulenter Toxoplasma-gondii-Stämme

In diesem Promotions­projekt im Rahmen des Graduierten­kollegs "Parasite Infections: From Experimental Models to Natural Systems (GRK 2046)" soll die Relevanz von Nagern als Reservoir virulenter Toxoplasma-gondii-Stämme untersucht werden. Katzen sind in Europa der alleinige Endwirt von Toxoplasma gondii, und als Nahrung bevorzugen sie hauptsächlich Rötelmaus, Waldmaus und Feldmaus. Dementsprechend besitzen diese Nager potenziell eine große Rolle als Reservoir von virulenten Stämmen und trügen damit auch zu deren Verbreitung in Deutschland bei. Allerdings sind Daten dazu kaum vorhanden, was u.a. auch mit dem Fehlen von spezies-spezifischen immuno­logischen und zellulären Reagenzien zu tun hat (Ehret et al. 2017). Diese wurden bzw. werden in diesem Projekt etabliert (z.B. rekombinantes Interferon gamma; Torelli et al. 2018). Da die Eintrittspforte in den Wirt der Darm ist, werden dazu auch intestinale Organoide aus dem Darm der Nager etabliert, um dann die angeborene Immunabwehr bei einer Toxoplasma-Infektion zu untersuchen. Dieser entscheidende erste Schritt der Infektion ist anderweitig schwer zu studieren und spielt wahrscheinlich eine entscheidende Rolle bei der Besiedelung mit virulenten Toxoplasma-Stämmen.

Stand: 14.04.2021

Ausgewählte Publikationen

  • Delgado Betancourt E, Hamid B, Fabian BT, Klotz C, Hartmann S, Seeber F (2019): From entry to early dissemination—Toxoplasma gondii's initial encounter with its host.
    Front. Cell. Infect. Microbiol. 9: 46. Epub Mar 5. doi: 10.3389/fcimb.2019.00046. mehr

  • Ferreira SCM, Torelli F, Klein S, Fyumagwa R, Karesh WB, Hofer H, Seeber F et al. (2019): Evidence of high exposure to Toxoplasma gondii in free-ranging and captive African carnivores.
    Int. J. Parasitol. Parasites Wildl. 8 (April): 111–117. Epub 2018 Dec 24. doi: 10.1016/j.ijppaw.2018.12.007. mehr

  • Blume M, Seeber F (2018): Metabolic interactions between Toxoplasma gondii and its host
    F1000Res 7 (F1000 Faculty Rev): 1719. Epub Oct 30. doi: 10.12688/f1000research.16021.1. mehr

  • Torelli F, Zander S, Ellerbrok H, Kochs G, Ulrich RG, Klotz C, Seeber F (2018): Recombinant IFN-γ from the bank vole Myodes glareolus: a novel tool for research on rodent reservoirs of zoonotic pathogens
    Sci. Rep. 8 (1): 2797. Epub Feb 12. doi: 10.1038/s41598-018-21143-0. mehr

  • Ehret T, Torelli F, Klotz C, Pedersen AB, Seeber F (2017): Translational rodent models for research on parasitic protozoa – a review of confounders and possibilities
    Front. Cell. Infect. Microbiol. 7: 238. Epub Jun 7. doi: 10.3389/fcimb.2017.00238. mehr

  • Ufermann CM, Müller F, Frohnecke N, Laue M, Seeber F (2017): Toxoplasma gondii plaque assays revisited: improvements for ultrastructural and quantitative evaluation of lytic parasite growth
    Exp. Parasitol. 180: 19-26. Epub 2016 Dec 21. doi: 10.1016/j.exppara.2016.12.015. mehr

  • Seeber F, Steinfelder S (2016): Recent advances in understanding apicomplexan parasites
    F1000Res 5 (F1000 Faculty Rev): 1369. Epub Jun 14. doi: 10.12688/f1000research.7924.1. mehr

  • Wilking H, Thamm M, Stark K, Aebischer T, Seeber F (2016): Prevalence, incidence estimations, and risk factors of Toxoplasma gondii infection in Germany: a representative, cross-sectional, serological study
    Sci. Rep. 6: 22551. Epub Mar 3. doi: 10.1038/srep22551. mehr

  • Frohnecke N, Klein S, Seeber F (2015): Protein–protein interaction studies provide evidence for electron transfer from ferredoxin to lipoic acid synthase in Toxoplasma gondii
    FEBS Lett. 589 (1): 31–36. Epub 2014 Nov 27. doi: 10.1016/j.febslet.2014.11.020. mehr

  • Oppenheim RD, Creek DJ, Macrae JI, Modrzynska KK, Pino P, Limenitakis J, Polonais V, Seeber F et al. (2014): BCKDH: The missing link in apicomplexan mitochondrial metabolism is required for full virulence of Toxoplasma gondii and Plasmodium berghei
    PLoS Pathog. 10 (7): e1004263. doi: 10.1371/journal.ppat.1004263. mehr

  • Klotz C, Aebischer T, Seeber F (2012): Stem cell-derived cell cultures and organoids for protozoan parasite propagation and studying host–parasite interaction
    Int. J. Med. Microbiol. 302 (4-5): 203-209. Epub Aug 13. DOI: 10.1016/j.ijmm.2012.07.010. mehr

  • Deschermeier C, Hecht LS, Bach F, Rützel K, Stanway RR, Nagel A, Seeber F, Heussler VT (2012): Mitochondrial lipoic acid scavenging is essential for Plasmodium berghei liver stage development
    Cell. Microbiol. 14 (3): 416–430. mehr

  • Baumeister S, Wiesner J, Reichenberg A, Hintz M, Bietz S, Harb OS, Roos DS, Kordes M, Friesen J, Matuschewski K, Lingelbach K, Jomaa H, Seeber F (2011): Fosmidomycin Uptake into Plasmodium and Babesia-Infected Erythrocytes Is Facilitated by Parasite-Induced New Permeability Pathways
    PLoS ONE 6 (5): e19334. doi:10.1371/journal.pone.0019334. mehr

  • Seeber F, Soldati-Favre D (2010): Metabolic pathways in the apicoplast of apicomplexa
    Int. Rev. Cell Mol. Biol. 281: 161-228. doi:10.1016/S1937-6448(10)81005-6 . mehr

  • Seeber F, Limenitakis J, Soldati-Favre D (2008): Apicomplexan mitochondrial metabolism: a story of gains, losses and retentions
    Trends Parasitol. 24 (10): 468-478. Epub 2008 Sep 3. mehr

  • Milani M, Balconi E, Aliverti A, Mastrangelo E, Seeber F, Bolognesi M, Zanetti G (2007): Ferredoxin-NADP+ reductase from Plasmodium falciparum undergoes NADP+-dependent dimerization and inactivation: functional and crystallographic analysis
    J. Mol. Biol. 367 (2): 501-513. Epub 2007 Jan 9. mehr

  • Crawford MJ, Thomsen-Zieger N, Ray M, Schachtner J, Roos DS, Seeber F (2006): Toxoplasma gondii scavenges host-derived lipoic acid despite its de novo synthesis in the apicoplast
    EMBO J. 25 (13): 3214-3222. Epub 2006 Jun 15. mehr

  • Röhrich RC, Englert N, Troschke K, Reichenberg A, Hintz M, Seeber F, Balconi E, Aliverti A, Zanetti G, Köhler U, Pfeiffer M, Beck E, Jomaa H, Wiesner J (2005): Reconstitution of an apicoplast-localised electron transfer pathway involved in the isoprenoid biosynthesis of Plasmodium falciparum
    FEBS Lett. 579 (28): 6433-6438. Epub 2005 Nov 2. mehr

  • Seeber F, Aliverti A, Zanetti G (2005): The plant-type ferredoxin-NADP+ reductase/ferredoxin redox system as a possible drug target against apicomplexan human parasites
    Curr. Pharm. Des. 11 (24): 3159-3172. mehr

  • Wiesner J, Seeber F (2005): The plastid-derived organelle of protozoan human parasites as a target of established and emerging drugs
    Expert Opin. Ther. Targets 9 (1): 23-44. mehr

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