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Kryptokokkose: Molekulare Epidemiologie und Pathogenese

Projektleiter: Volker Rickerts

Cryptococcus neoformans und Cryptococcus gattii sind die Erreger der Kryptokokkose, einer systemischen Pilzinfektion von Menschen und Tieren. Beim Menschen wird die Infektion meist als Infektion der Hirnhäute diagnostiziert, die unbehandelt in der Regel tödlich verläuft.

Diese Pilze können von Bäumen, aus Vogelkot und Erde angezüchtet werden. Sie werden eingeatmet und können Atemwegsinfektionen verursachen. Diese werden oft aufgrund unspezifischer, zeitlich meist limitierter Symptome nicht diagnostiziert. Kryptokokken können im Körper persistieren und sich mit dem Blutstrom ausbreiten. Mitverantwortlich hierfür sind Virulenzfaktoren wie die Polysaccharidkapsel und die Produktion des Pigments Melanin.

Vier Aufnahmen von Kryptokokken, den Erregern einer Pilzinfektion. Quelle: RKIVon links nach rechts: Nachweis einer bekapselten Hefezelle in Nervenwasser bei Hirnhautentzündung durch Cryptococcus gattii. Wachstum melanisierter und und unmelanisierter C.neoformans aus Nervenwasser; Computertomographie der Lunge bei Lungenentzündung durch C.neoformans; Histologischer Nachweis von Kryptokokken im Gehirn bei Meningoenzephalitis. Quelle: RKI

Derzeit wird geschätzt, dass pro Jahr 120.000-234.000 Menschen weltweit an der Kryptokokkose versterben, davon 75% im südlichen Afrika. Die Erkrankung ist hier für 15% aller AIDS-assoziierten Todesfälle verantwortlich. In Deutschland werden pro Jahr etwa 50-60 Patienten wegen Kryptokokkose in Krankenhäusern behandelt. Meist sind Patienten mit HIV-Infektion, Transplantatempfänger, Patienten mit Krebs, Diabetes mellitus, chronischen Lungen- und Lebererkrankungen, seltener Menschen ohne Grunderkrankung betroffen.

Die molekulare Typisierung von Kryptokokken die aus Patienten-, oder Umweltproben angezüchtet werden erlauben Einblicke in die weltweite Verteilung dieser Pilze und könnten neue präventive und therapeutische Ansätze unterstützen.

Weltweit werden die meisten Kryptokokkosen des zentralen Nervensystems durch C. neoformans var. grubii verursacht. Weltweit werden von erkrankten wenige, nahe verwandte Sequenztypen isoliert (Selb 2019, Cogliati 2019, Ferreira-Paim 2017). Diese Isolate entstammen vermutlich einer genetisch heterogenen Population die im südlichen Afrika nachweisbar ist. An der weltweiten Verbreitung dieser Sequenztypen könnten Tauben mitgewirkt haben.

In Mitteleuropa werden gehäuft Infektionen durch C. neoformans var. neoformans (Serotyp D) diagnostiziert. Sie können neben Infektionen des zentralen Nervensystems auch bereits nach Verletzungen der Haut lokale Infektionen verursachen, meist bei Patienten ohne Immundefekt. Im Gegensatz zu in Deutschland nachgewiesenen Infektionserregern des Serotyp A sind die in Deutschland nachgewiesenen C. neoformans var. neoformans genetisch diverser (Selb 2019, Cogliati 2019).

Infektionen durch C. gattii wurden zunächst in tropischen und subtropischen Regionen beobachtet. Sie werden nun auch gehäuft in temperierten Regionen wie Nordamerika diagnostiziert. In Zentraleuropa wurden bislang nur einzelne autochthone Fälle berichtet. Humane Infektionen stehen meist im Zusammenhang mit Reisen in Endemiegebiete (Nordamerika, Afrika). Allerdings wurden in Deutschland Infektionen von Tieren durch die Sequenztypen VGI und VGII dokumentiert, und beide wurden aus assoziierten Umweltproben angezüchtet so dass auch mit autochthonen Infektionen durch C. gattii in Deutschland zu rechnen ist. Da diese Erreger häufiger auch Gesunde infizieren und sich als Lungenentzündung manifestieren, wird die Epidemiologie dieser Infektionen genau beobachtet.

Die einzelnen Varietäten unterscheiden sich hinsichtlich Ihrer intrinsischen Empfindlichkeit für Antimykotika. Erworbene in vitro Resistenz wird selten detektiert, meist bei Patienten mit progressiven Infektionen unter Induktionstherapie oder bei Rezidiven unter Erhaltungs-therapie nach klinischer Besserung unter Induktionstherapie (Selb 2019).

Wir setzen molekulare Typisierungsmethoden ein, um die Epidemiologie der Kryptokokkose in Deutschland zu beschreiben und benutzen Infektionsmodelle um die Virulenz von Isolaten und fungale Determinanten für unterschiedliche Krankheitsmanifestationen zu untersuchen.

Mitarbeiter:

  • Ilka McCormick Smith
  • Jasmin Gerkrath
  • Nicole Norley

Teilprojekte:

  • Molekulare Typisierung klinischer Isolate von C. neoformans und C. gattii
  • Isolation von C. neoformans und C. gattii aus Umweltproben
  • Virulenz von Kryptokokken im Galleria-mellonella-Infektionsmodell
  • In vitro Resistenz von C. neoformans gegen Antimykotika

Stand: 03.07.2021

Ausgewählte Publikationen

  • Thompson L, Porte L, Díaz V, Díaz MC, Solar S, Valenzuela P, Norley N, Pires Y, Carreño F, Valenzuela S, Shabani R, Rickerts V, Weitzel T (2021): Cryptococcus bacillisporus (VGIII) meningoencephalitis acquired in Santa Cruz, Bolivia.
    J. Fungi (Basel) 7 (1): E55. Epub Jan 15. doi: 10.3390/jof7010055. mehr

  • Selb R, Fuchs V, Graf B, Hamprecht A, Hogardt M, Sedlacek L, Schwarz R, Idelevich EA, Becker SL, Held J, Küpper-Tetzel CP, McCormick-Smith I, Heckmann D, Gerkrath J, Han CO, Wilmes D, Rickerts V (2019): Molecular typing and in vitro resistance of Cryptococcus neoformans clinical isolates obtained in Germany between 2011 and 2017.
    Int. J. Med. Microbiol. 309 (6): 151336. Epub Aug 16. doi: 10.1016/j.ijmm.2019.151336. mehr

  • Cogliati M, Desnos-Ollivier M, McCormick-Smith I, Rickerts V et al. (2019): Genotypes and population genetics of Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii species complexes in Europe and the Mediterranean area.
    Fungal Genet. Biol. 129: 16–29. Epub Apr 3. doi: 10.1016/j.fgb.2019.04.001. mehr

  • Bauer M, Wickenhauser C, Haak A, Pazaitis N, Siebolts U, Mawrin C, Strauss C, Rickerts V et al. (2018): Case report: A fatal case of cryptococcosis in an immunocompetent patient due to Cryptococcus deuterogattii (AFLP6/VGII)
    JMM Case Rep. 5 (10): e005168. Epub Oct 23. doi: 10.1099/jmmcr.0.005168. mehr

  • Samarasinghe H, Aceituno-Caicedo D, Cogliati M, Kwon-Chung KJ, Rickerts V et al. (2018): Genetic factors and genotype-environment interactions contribute to variation in melanin production in the fungal pathogen Cryptococcus neoformans
    Sci. Rep. 8 (1): 9824. Epub Jun 29. doi: 10.1038/s41598-018-27813-3. mehr

  • Ferreira-Paim K, Andrade-Silva L, Fonseca FM, Ferreira TB, Mora DJ, Andrade-Silva J, Khan A, Dao A, Reis EC, Almeida MT, Maltos A, Junior VR, Trilles L, Rickerts V et al. (2017): MLST-based population genetic analysis in a global context reveals clonality amongst Cryptococcus neoformans var. grubii VNI isolates from HIV patients in southeastern Brazil
    PLoS Negl. Trop. Dis. 11 (1): e0005223. Epub Jan 18. doi: 10.1371/journal.pntd.0005223. mehr

  • Cogliati M, D'Amicis R, Zani A, Montagna MT, Caggiano G, De Giglio O, Balbino S, De Donno A, Serio F, Susever S, Ergin C, Velegraki A, Ellabib MS, Nardoni S, Macci C, Oliveri S, Trovato L, Dipineto L, Rickerts V, McCormick Smith I, Akcaglar S, Tore O, Mlinaric-Missoni E, Bertout S, Mallié M, Martins MD, Vencà AC, Vieira ML, Sampaio AC, Pereira C, Griseo G, Romeo O, Ranque S, Al-Yasiri MH, Kaya M, Cerikcioglu N, Marchese A, Vezzulli L, Ilkit M, Desnos-Ollivier M, Pasquale V, Korem M, Polacheck I, Scopa A, Meyer W, Ferreira-Paim K, Hagen F, Theelen B, Boekhout T, Lockhart SR, Tintelnot K et al. (2016): Environmental distribution of Cryptococcus neoformans and Cryptococcus gattii around the Mediterranean basin
    FEMS Yeast Res. 16 (4): fow045. Epub May 5. doi: 10.1093/femsyr/fow045. mehr

  • Cogliati M, Zani A, Rickerts V, McCormick Smith I, Desnos-Ollivier M, Velegraki A, Escandon P, Ichikawa T, Ikeda R, Bienvenue AL, Tintelnot K et al. (2016): Multilocus sequence typing analysis reveals that Cryptococcus neoformans var. neoformans is a recombinant population
    Fungal Genet. Biol. 87 (2): 22–29. Epub Jan 5. doi: 10.1016/j.fgb.2016.01.003. mehr

  • McCormick Smith I, Stephan C, Hogardt M, Klawe C, Tintelnot K, Rickerts V (2015): Cryptococcosis due to Cryptococcus gattii in Germany from 2004-2013
    Int. J. Med. Microbiol. 305 (7): 719-723. Epub Aug 21. doi: 10.1016/j.ijmm.2015.08.023. mehr

  • Sanchini A, McCormick Smith I, Sedlacek L, Schwarz R, Tintelnot K, Rickerts V (2014): Molecular typing of clinical Cryptococcus neoformans isolates collected in Germany from 2004 to 2010
    Med. Microbiol. Immunol. 203 (5): 333-340. Epub May 17. doi: 10.1007/s00430-014-0341-6. mehr

  • Mischnik A, Klein S, Tintelnot K, Zimmermann S, Rickerts V (2013): Kryptokokkose: Kasuistiken, Epidemiologie und Therapiestrategien
    Dtsch. Med. Wochenschr. 138 (30): 1533–1538. Epub Jul 16. doi: 10.1055/s-0033-1343285. mehr

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