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Informationen zur Nature-Veröffentlichung über den Amyloid-beta (Aβ)-Nachweis bei iCJK-Patienten

In der „Nature“-Ausgabe vom 10.9.2015 (Band 525, Seite 247-250) berichten Jaunmuktane et al. Befunde aus einer Studie an Patienten, die nach lang­jäh­rigen Behandlungen mit aus Leichen gewonnenen Wachstums­hormon-Prä­pa­ra­ten (c-hGH, von engl.cada­veric human growth hormone“) an der iatrogenen Creutz­feldt-Jakob-Krankheit (iCJK) verstorben sind (iatrogen bedeutet durch diag­nos­tische oder thera­peu­ti­sche Maßnahmen verursacht). Derartige Hormon­be­hand­lun­gen wurden in der Zeit zwischen 1958 und 1985 durchgeführt. Ab 1985 wurden c-hGH-Präparate durch rekombinant hergestellte Wachstumshormon-Präparate ersetzt.

Infolge von unerkannten Prionkontaminationen in verabreichtem c-hGH sind bis 2012 weltweit über 200 Menschen an der iatrogenen Creutzfeldt-Jakob-Krank­heit (iCJK) erkrankt und verstorben. In der Studie von Jaunmuktane et al. wurden Gehirnproben aus 8 autopsierten iCJK-Patienten untersucht. Dabei fanden die Forscher bei 4 Patienten ausgeprägte Ablagerungen des Proteins Amyloid-beta (Aβ) in der grauen Hirnsubstanz sowie in der Wand von Blutgefäßen. Derartige Aβ-Ablagerungen sind bekannte Merkmale der Alzheimer-Krankheit (AK) bzw. der zerebralen Amyloidangiopathie (CAA). Vor diesem Hintergrund inter­pre­tie­ren die Autoren der Studie ihre Befunde als Hinweis auf eine mögliche iatro­gene Über­tra­gung der Alzheimer- und CAA-assoziierten Aβ-Pathologie, mut­maß­lich durch selbst-replizierende Aβ-Partikel (Aβ-Seeds) in verabreichtem c-hGH. Keiner der Patienten erkrankte an einer Alzheimer-Krankheit.

Die berichteten Befunde ändern nichts am bisherigen Kenntnisstand, dass ein sozialer, körperlicher oder sonstiger Kontakt mit Menschen mit einer Alzheimer-Erkrankung oder zerebralen Amyloidangiopathie keinerlei Ansteckungsrisiko birgt. Sie geben jedoch Anlass zu einer differenzierten Bewertung.

Zum Hintergrund

Prionen, die Erreger transmissibler spongiformer Enzephalopathien (TSE) wie der Scrapie, bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) oder Creutz­feldt-Jakob-Krankheit (CJK), nehmen eine Sonderstellung unter den Krank­heits­er­re­gern ein, da sich ihr infektiöses Prinzip grundlegend von Bakterien, Viren oder Pilzen unter­scheidet. Sie bestehen hauptsächlich, wenn nicht aus­schließ­lich, aus einer fehlgefalteten und pathologisch aggregierten Isoform des wirts­ei­ge­nen Prion-Proteins (PrP), die als PrPSc oder PrPTSE be­zeich­net wird. Prionen vermehren sich mutmaßlich über eine „keim“ab­hängige Polymerisation des Prion-Proteins. Dabei verhalten sich patho­lo­gische PrPTSE-Oligomere oder -Polymere quasi als (Kristal­li­sa­tions-)Keime (engl.: „seeds“), die zelluläres Prion-Protein (PrPC) rekrutieren und in fehlgefalteter Form in ihre Aggregatstruktur einbauen. Wenn PrPTSE-Aggregate durch Fragmentierung in kleinere protein­öse Keime zerfallen, führt dies zu einer Erhöhung der wirksamen Keimaktivität (engl.: „seeding activity“) und einer weiteren autokatalytischen Replikation der patho­lo­gi­schen PrP-Kon­for­ma­tion. Aberrante PrP-Isoformen entfalten über noch weit­gehend unbekannte Mechanismen toxische Effekte vor allem auf Neuronen, was letzt­end­lich zu deren Schädigung oder Untergang und die Ausprägung klinischer TSE-Symptome führt.

Aktuelle Studie

Für eine mögliche iatrogene Übertragung der Aβ-Pathologie in den positiv befundeten Patienten der aktuellen Studie sprechen folgende Umstände:

  • Die autopsierten Patienten verstarben im Alter von 36-51 Jahren an der iCJK. In diesem Alter treten zerebrale pathologische Aβ-Ablagerungen, wie sie in der Studie gefunden wurden, normalerweise nur äußerst selten (z.B. in genetisch bedingten „Early Onset“-Fällen der AK) auf.
  • In den autopsierten Patienten fanden die Autoren keine bekannten genetischen Prädispositionen für familiäre AK-Formen oder für ein erhöhtes AK-Risiko.
  • In umfangreichen Kontrollkohorten von Patienten mit nicht-iatrogenen Formen der CJK fanden die Autoren keine vergleichbaren Aβ-Ab­la­ge­rungen in der grauen Substanz und in Blutgefäßen des Gehirns.
  • Andererseits konnten die Autoren zeigen, dass Aβ-Ablagerungen häufig in der Hypophyse von AK-Patienten auftreten. Dies liefert aus ihrer Sicht eine plausible Erklärung dafür, dass c-hGH-Präparate in der Vergangenheit womöglich in erheblichem Umfang mit Aβ-Seeds belastet waren.
  • Das prominente Auftreten von CAA-assoziierten Aβ-Ablagerungen wurde zuvor bereits in einer experimentellen Studie mit transgenen Mäusen beobachtet, denen Aβ-Seeds peripher (d.h. in das Abdomen) verabreicht worden waren (Eisele et al., Science, 2010, 330, 980-982).
  • In den betreffenden iCJK-Patienten zeigten pathologische Prionprotein- und Aβ-Ablagerungen nahezu keine Ko-Lokalisation. Ein Cross-Seeding von Aβ durch Prion-Aggregate wurde als mögliche Ursache für die beobachteten Aβ-Ablagerungen von den Autoren daher als unwahrscheinlich angesehen.

Bewertung

Bei der Bewertung dieser Befunde sind folgende Aspekte zu bedenken:

  • Die Patienten der Studie sind an iCJK, und nicht an der Alzheimer-Krankheit oder infolge einer CAA verstorben.
  • Das untersuchte Patientenkollektiv ist relativ klein, und die Studie kann nicht beweisen, dass die beobachtete Aβ-Pathologie iatrogen übertragen wurde, auch wenn die Hinweise durchaus nachvollziehbar sind.
  • Es ist bekannt, dass Aβ-Ablagerungen in der grauen Hirnsubstanz nicht notwendigerweise mit der Ausprägung einer klinischen Erkrankung (insbesondere einer Demenz) einhergehen müssen.
  • Es ist ungewiss, ob die beobachteten Aβ-Ablagerungen in den untersuchten Patienten die Ausprägung einer AK bewirkt oder gefördert hätten. Bezüglich der beobachteten CAA stellen die Autoren fest, dass diese Patienten bei längerer Lebenszeit ein erhöhtes Risiko für zerebrale Blutungen gehabt hätten.
  • Keiner der untersuchten iCJK-Patienten wies pathologische Ablagerungen von aggregiertem (und teilweise phosphorylierten) tau-Protein im Gehirn auf. Diese sind jedoch ein notwendiges krankheitsdefinierendes Merkmal der AK, und korrelieren wesentlich enger mit der Ausprägung und Schwere einer Demenz als zerebrale Aβ-Ablagerungen.
  • Eine vorangegangene Studie in amerikanischen c-hGH-Empfängern ergab keine Anhaltspunkte für eine Übertragung von AK oder der Parkinson-Krankheit durch c-hGH-Präparate (Irwin et al., JAMA Neurol, 2013, 70, 462-468).
  • Der in der Studie postulierte Weg einer iatrogenen Übertragung der Aβ-Pathologie über
    c-hGH besteht seit 1985 nicht mehr.
  • Neben der Möglichkeit einer iatrogenen Übertragung der Alzheimer- und CAA-assoziierten Aβ-Pathologie durch Protein-Seeds besteht auch die Mög­lich­keit einer Begünstigung der Entwicklung einer Alzheimer- bzw. CAA-asso­zi­ier­ten Aβ-Pathologie durch die fortschreitende Prion-bedingte Krank­heits­ent­wick­lung in den betroffenen iCJK-Patienten. In einer Arbeit aus dem RKI konnte in einem transgenen Mausmodell für die AK gezeigt werden, dass eine Prion-Infektion die Bildung bzw. Akkumulation von fibrillärem Aβ1-42 begünstigt (Baier et al, Inter­na­tional Jour­nal of Develop­mental Neuro­science, 2008, 26, 821-824). Fibrilläres Aβ1-42 ist typischer­weise in Plaque-Ablagerungen zu finden, wie sie auch vermehrt in den iCJK-Patienten auf­traten. Dem­ent­spre­chend wäre unter Um­ständen die verstärkte Aβ-Patho­logie in den iCJK-Pa­ti­en­ten schon alleine durch die Prion-Infektion zu erklären, ohne dass dafür zusätzliche, also von außen eingeführte, Aβ-Seeds notwendig wären. In den Versuchen von Baier et al. erlagen die Tiere mit einer Alzheimer-ähnlichen Grunderkrankung der Prion-Infektion schneller als gleichermaßen infizierte Kontrolltiere. Dementsprechend würde aus rein klinischer Sicht das gleich­zei­tige Auftreten einer Alzheimer- bzw. CAA-asso­zi­ierten Aβ-Pathologie und einer Prion-Pathologie insgesamt eine Beschleu­ni­gung das gleichzeitige der Krankheitsentwicklung bewirken.

Fazit

Die Studie von Jaunmuktane et al. fügt sich in eine Reihe konsistenter ex­pe­ri­men­teller Daten ein, die dafür sprechen, dass der fortschreitenden Fehl­fal­tung und Aggregation unterschiedlicher krank­heits­asso­zi­ierter Eiweiße bei Protein­o­pa­thien als gemeinsames mechanistisches Prinzip eine nu­kle­a­tions­ab­hängige, „seeding-artige“ Proteinpolymerisation zugrunde liegt. Die hier vorgestellte Studie befasste sich nicht direkt mit einer Übertragung von Aβ-Seeds durch Blut, Blut­pro­duk­te oder chirurgische Instrumente. Sie weist aber darauf hin, dass diese und weitere denkbare Übertragungsrouten, die von Prionen her bekannt sind, auch für Aβ-sowie andere Protein-Seeds bedacht werden sollten. Der Bericht von Jaun­muk­tane et al. unterstreicht die Notwendigkeit, die von solchen über­trag­ba­ren Protein-Seeds möglicher­weise ausgehenden Gefährdungsrisiken weiter­gehend abzuklären und ihnen ggf. adäquat zu begegnen.

In diesem Zusammenhang wäre auf die „Anforderungen an die Hygiene bei der Aufbereitung von Medizinprodukten - Empfehlungen der Kommission für Kran­ken­haus­hy­giene und Infektionsprävention (KRINKO) beim Robert Koch-Institut (RKI) und des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizin­pro­dukte“ hin­zu­weisen (An­for­de­run­gen an die Hygiene bei der Auf­be­rei­tung von Medizin­produkten (Bundes­ge­sund­heits­blatt 2012) (PDF, 1 MB, Datei ist nicht barrierefrei)). Diese legen deut­li­ches Augenmerk auf die Entfernung von Protein­an­schmut­zungen als Basis für die Aufbereitung sowie auf die Inak­ti­vie­rung von Prionen bei der Aufbereitung steril zur Anwendung kommender chirurgischer Instrumente. Sie sollten damit auch einer Übertragung von beispielsweise Aβ-, tau oder α-Synuklein-Seeds der Alzheimer- bzw. Parkinson-Krankheit durch chirurgische Instrumente grund­sätzlich entgegenwirken.

Mit der Frage einer möglichen Übertagbarkeit der Alzheimer-Krankheit hat sich auch der am Robert Koch-Institut angesiedelte Arbeitskreis Blut bereits 2012 in einer Stellungnahme beschäftigt (Sicherheit von Blut und Blutprodukten angesichts aktueller Berichte über die Übertragbarkeit der Alzheimer-Krankheit im Tierexperiment (Stel­lung­nah­me; Bundes­ge­sund­heits­blatt 2013) (PDF, 271 KB, Datei ist nicht barrierefrei) und Alz­hei­mer-Krankheit - wissen­schaft­liche Erläuterung zur Stellungnahme (Bun­des­ge­sund­heits­blatt 2013) (PDF, 433 KB, Datei ist nicht barrierefrei)). Seinerzeit war festgestellt worden, dass die Sicher­heit von Blut oder Blutprodukten nicht in Frage gestellt war. Weitere seither ver­öf­fent­lich­te Studien wurden von dem Gremium bewertet, ohne dass sich die Ein­schät­zung geändert hat. Sowohl das Paul-Ehrlich-Institut als auch der Arbeits­kreis Blut am Robert Koch-Insti­tut verfolgen die aktuelle Entwicklung aus wissen­schaft­licher Perspektive sorgfältig im Hinblick auf mögliche Implikationen für die Regularien zur Sicherheit von Blut und Blutprodukten.

Untersuchungen zur Abklärung und Verhütung von Gefährdungsrisiken, die möglicherweise von übertragbaren Alzheimer-, Parkinson- und anderen krank­heits­as­so­zi­ier­ten Protein-Seeds ausgehen, sind seit langem ein wichtiges, auch vom Bundesministerium für Gesundheit gefördertes Forschungs­thema am RKI. Erst vor kurzem sind zu diesem Thema aus dem RKI eine ausführliche Risiko­ein­schät­zung (Beekes et al., 2014, Acta Neuro­pa­tho­lo­gica, 128, 463-476) sowie eine experimentelle Studie zur Dekon­ta­mi­na­tion chirurgischer Instrumente von Alz­hei­mer- und Parkinson-assoziierten Proteinaggregaten (Thomzig et al., Acta Neuro­pa­tho­lo­gica Communications, 2014, 2, 151)erschienen.

Stand: 16.09.2015

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