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Zielgruppeneinstiege

Labor für Hepatitisvirus-Infektionen

Leitung:
Claus-Thomas Bock

Die Hepatitis-E-Virus (HEV)-Infektion ist weltweit verbreitet und stellt insbesondere in Entwicklungsländern ein erhebliches Gesundheitsproblem dar. Die HEV-Infektion geht mit großen Ausbrüchen in Indien, Asien und Afrika einher und ist weltweit die häufigste Ursache akuter Hepatitiden. Klinisch präsentiert sich die HEV-Infektion meist asymptomatisch, kann aber auch fulminante Leberversagen auslösen. HEV wird fäkal-oral übertragen und galt bislang als Reise-assoziierte Krankheit, aber es sind auch Übertragungen durch Bluttransfusion beschrieben. In den letzten Jahren ist in Deutschland eine stetige Zunahme der gemeldeten HEV-Fälle zu beobachten, wobei zwischen 2009 und 2010 eine Verdoppelung verzeichnet wurde. Hierbei handelte es sich in erster Linie um autochthone Infektionen ohne Reiseanamnese. Die Mortalitätsrate der HEV-Infektion liegt bei 2%, kann bei Schwangeren bis 25% betragen. Seit Kurzem wurden vermehrt chronische HEV-Infektionen beobachtet, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten nach Organtransplantation und bei HIV-Infizierten in Deutschland. Die chronische HEV-Infektion führt häufiger zu schweren Leberentzündungen, wie Zirrhose. Da aktuelle HEV-Nachweissysteme limitiert und molekulare Mechanismen, die zu unterschiedlichen klinischen Verläufen und zur Chronifizierung beitragen können, noch unklar sind, sind Ziele die Optimierung serologischer und molekularer Nachweisverfahren, die Bestimmung der Erregervariabilität und Charakterisierung von Chronifizierungsmechanismen mittels molekular-virologischer Methoden.

Das humane Hepatitis-B-Virus (HBV), ein kleines, streng hepatotrophes DNA-Virus, ist Mitglied der Familie der Hepadnaviren, welche sich durch einen außergewöhnlichen Replikationsmechanismus, ähnlich bei Retroviren über eine reverse Transkription, von allen bekannten DNA-Viren abheben. HBV ist Erreger der Hepatitis B, eine der wichtigsten folgenschweren Infektionskrankheiten. Nach Schätzungen der WHO haben derzeit etwa zwei Milliarden Menschen (ca. 35% der Weltbevölkerung) Kontakt mit HBV gehabt. Nach Infektion verläuft die Hepatitis B meist akut und heilt dann aus. In Abhängigkeit vom Immunstatus des HBV Infizierten und weiteren Faktoren (z.B. Virusmutanten) kann die HBV Infektion bei etwa 10% der akuten Fälle in eine chronische Form übergehen. Global wird bei ca. 360 Millionen Menschen eine chronische Hepatitis B angenommen (WHO 2010). HBV ist vorwiegend in Entwicklungsländern endemisch, wie z.B. Südostasien, Afrika und Südamerika mit z.T. > 8% Virusträgerraten. Für Deutschland ergaben jüngste Erhebungen eine Hepatitis B Virusträgerrate von 0,4% - 0,8% (~500.000 Personen, RKI 2010). Die Prävalenzrate von HBV hängt neben der geographischen Verteilung auch vom Risikoverhalten ab (z.B. i.v. Drogenkonsum mit unsterilen Injektionsutensilien). Der klinische Verlauf der Hepatitis B ist hochvariabel und reicht von asymptomatisch, inapparent bis zu fulminanten und schweren Leberentzündungen, wie Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC). Jährlich versterben weltweit etwa eine Million Menschen an den Folgen einer Hepatitis, meist durch HBV induzierte Leberzirrhose und HCC.

Die Diagnostik der akuten und chronischen Hepatitis B erfolgt virologisch-serologisch sowie molekularbiologisch entsprechend der Leitlinien zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-B-Virus Infektion. Spezialuntersuchungen, wie der Nachweis von Escape- und Resistenz-Mutanten sowie Genotypisierung, können in dafür ausgewiesenen Laboratorien durchgeführt werden. Eine Impfprophylaxe gegen HBV wird von der ständigen Impfkommission (Stiko) in Deutschland bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Das Hepatitis C Virus (HCV), ein hepatotrophes Einzelstrang (+)-RNA-Virus, gehört zur Familie der Flaviviren und wurde 1989 erstmals beschrieben. Im Gegensatz zur Hepatitis B verläuft die Hepatitis C bei mehr als 80% der Infizierten chronisch. Mit dem HCV sind weltweit etwa 170 Millionen Menschen (~ 3% der Weltbevölkerung) chronisch infiziert. Die chronische Verlaufsform der Hepatitis C ist neben der chronischen Hepatitis B verantwortlich für die Mehrzahl aller Leberzhirrosen (27%) und Leberzellkarzinome (25%) weltweit. Die HCV-Infektion tritt geographisch mit unterschiedlicher Prävalenz auf. In Asien und Afrika finden sich mehr als 20% Virusträger. Europaweit geht man von etwa 9 Millionen chronisch HCV Infizierten aus. In Deutschland sind ca. 0,6% (ca. 500.000 Personen) (WHO, RKI 2009) chronisch mit HCV infiziert.

Die hochsensitive molekulare Hepatitisvirus-Diagnostik hat in den vergangenen Jahren zunehmend an Bedeutung insbesondere für das Monitoring der antiviralen Therapie der chronischen Hepatitis gewonnen. Spezialisierte molekulare Nachweisverfahren dienen zum qualitativen und quantitativen Nachweis von Hepatitisvirus-Genomen (DNA und RNA), von viralen Replikationsintermediaten (z.B. HBV cccDNA) und der Detektion von Virusmutanten. Neben der Bestimmung der Viruslast spielt der Nachweis des Auftretens von Therapieresistenzmutanten eine gewichtige Rolle bei der Optimierung einer antiviralen Therapiestrategie. Zudem ist die Genotypisierung von HEV, HBV und HCV für die Einordnung des zu erwartenden Therapieansprechens, die Suszeptibilität gegenüber einer antiviralen Substanz und der Virulenz von großer Bedeutung. Dementsprechend gehören moderne molekulare Nachweisverfahren (real time PCR, Sequenzierung, RFLP-PCR, phylogenetische und Mutationsanalysen) und deren Weiterentwicklung zu den Aufgaben des Hepatitislabors.

Translationale Forschungsaktivitäten des Hepatitislabors zielen auf wissenschaftliche Fragestellungen zur klinischen Relevanz und sensitivem Nachweis von Virusmutanten (Therapieansprechen und Chronifizierung, insbesondere bei HEV) sowie auf Untersuchungen zu inter- und intramolekularen Virus-Wirt-Interaktionen, insbesondere des Einflusses von Hepatitisviren auf die inflammatorische Signaltransduktion. Die wissenschaftlichen Aktivitäten werden in enger Vernetzung mit Kliniken und Hochschulen durchgeführt.

Leistungsangebot

  • Molekularer Nachweis von HEV-RNA, HBV-DNA, HCV-RNA, HDV-RNA mittels Nukleinsäure-Amplifikationstechniken (PCR) (andere Hepatitisviren auf Anfrage, z.B. HAV, TTV, B19V)
  • Molekulargenetische Feincharakterisierung von Virusvarianten (Genotypisierung)
  • Antivirale Resistenzanalyse von HBV mit Beratung auf Anfrage
  • Weitere Spezialuntersuchungen auf Anfrage (Mutationsanalysen, Analyse von cccDNA)

Stand: 01.02.2013

Ausgewählte Publikationen

  • Ratsch BA, Bock CT (2012): Viral evolution in chronic hepatitis B: a branched way to HBeAg seroconversion and disease progression?.
    Gut: Epub Dec 15. doi: 10.1136/gutjnl-2012-303681.

  • Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos GN, Erhardt A, Çakaloğlu Y, Değertekin H, Gürel S, Zeuzem S, Zachou K, Bozkaya H, Koch A, Bock CT et al., HIDIT Study Group (2011): Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta.
    N. Engl. J. Med. 364 (4): 322-331. mehr

  • Jaroszewicz J, Ho H, Markova A, Deterding K, Wursthorn K, Schulz S, Bock CT et al. (2011): Hepatitis B surface antigen (HBsAg) decrease and serum interferon-inducible protein-10 levels as predictive markers for HBsAg loss during treatment with nucleoside/nucleotide analogues.
    Antivir. Ther. 16 (6): 915–924. mehr

  • Tong HV, Toan NL, Song le H, Ouf EA, Bock CT et al. (2011): Ficolin-2 Levels and FCN2 Haplotypes Influence Hepatitis B Infection Outcome in Vietnamese Patients.
    PLoS One 6 (11): e28113. Epub Nov 22. mehr

  • Mederacke I, Bremer B, Heidrich B, Kirschner J, Deterding K, Bock CT et al. (2010): Establishment of a novel quantitative hepatitis D virus (HDV) RNA assay using the Cobas TaqMan platform to study HDV RNA kinetics.
    J. Clin. Microbiol. 48 (6): 2022-2029. Epub Mar 29. mehr

  • Jaroszewicz J, Serrano BC, Wursthorn K, Deterding K, Schlue J, Raupach R, Flisiak R, Bock CT et al. (2010): Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective.
    J. Hepatol. 52 (4): 514-522. Epub Feb 13. mehr

  • Bock CT, Klingel K, Kandolf R (2010): Human parvovirus B19-associated myocarditis. (Letter).
    N. Engl. J. Med. 362 (13): 1248-1249.

  • Koeberlein B, zur Hausen A, Bektas N, Zentgraf H, Chin R, Linh Toan N, Kandolf R, Torresi J, Bock CT (2010): Hepatitis B virus overexpresses suppressor of cytokine signaling-3 (SOCS3) thereby contributing to severity of inflammation in the liver.
    Virus Res. 148 (1-2): 51-59. Epub 2009 Dec 17. mehr

  • Chin R, Nachbur U, Earnest-Silveira L, Bankovacki A, Koeberlein B, Zentgraf H, Bock CT, Silke J, Torresi J (2010): Dysregulation of hepatocyte cell cycle and cell viability by hepatitis B virus.
    Virus Res. 147 (1): 7-16. mehr

  • Bock CT, Toan NL, Koeberlein B, Song Le H, Chin R, Zentgraf H, Kandolf R, Torresi J (2008): Subcelluar mislocalization of mutant hepatitis B X-proteins contributes to modulation of STAT/SOCS signaling in hepatocellular carcinoma.
    Intervirology 51: 432-443. mehr

  • Deterding K, Constantinescu I, Nedelcu FD, Gervain J, Nĕmeček V, Srtunecky O, Vince A, Grgurevic I, Bielawski KP, Zalewska M, Bock CT, et al. (2008): Prevalence of HBV-Genotypes in Central and Eastern Europe.
    J. Med. Virol. 80: 1707-1711. mehr

  • Chin R, Earnest-Silveira L, Koeberlein B, Franz S, Zentgraf H, Bowden S, Bock CT, Torresi J (2008): Failure of lamivudine to reverse HBV associated changes in ERK, Akt and cell cycle regulatory proteins.
    Antivir. Ther. 13: 221-230. mehr

  • Toan NL, Song le H, Kremsner PG, Duy DN, Binh VQ, Koeberlein B, Kaiser S, Kandolf R, Torresi J, Bock CT (2006): Impact of the hepatitis B virus genotype and genotype-mixtures on the course of liver disease in Vietnam.
    Hepatology 43: 1375-1384. mehr

  • Bock CT (2007): Molekulare Pathogenese des Hepatitis B Virus.
    In: Tillmann HL (Hrsg), Handbuch Hepatitis B-Diagnostik, Verlauf, Therapie. Bremen, London, Boston: Uni-Med Verlag AG, pp. 42-45.

  • Bock CT (2007): Hepatitis B Virus-Mutanten.
    In: Tillmann HL (Hrsg), Handbuch Hepatitis B-Diagnostik, Verlauf, Therapie. Bremen, London, Boston: Uni-Med Verlag AG, pp. 88-92.

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