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Zielgruppeneinstiege

Nachwuchsgruppe 1: Mikrobielle Genomik

Leitung:
Torsten Semmler

Mitarbeiter

Dr. Ramani Baddam
Temesgen Dadi, M.Sc.
Barbara Moriel, M.Sc.
Lennard Epping, B.Sc.

Themenstellung

Im Zentrum unserer Arbeiten stehen die Mechanismen der Evolution und der Verbreitung von bakteriellen pathogenen Mikroorganismen, sowohl im Menschen, als auch in Tieren und der Umwelt. Die meisten Methoden, die wir hierzu nutzen, sind genombasiert und werden mit phänotypischen Analysen kombiniert, um die Virulenz, Transmission und Wirts-Interaktion der Bakterien zu verstehen. Ein weiteres wichtiges Themengebiet unserer Forschungen gilt den Mechanismen der Antimikrobiellen Resistenz (AMR), die gegenwärtig eine der wichtigsten evolutionären Kräfte in der Weiterentwicklung von Bakterien darstellt.

Anteil ESBL in derEscherichia coli Population basierend auf den Daten von 7766 Stämmen mit unterschiedlichem epidemiologischen Hintergrund. Quelle: RKI und Prof. Dr. Christa Ewers Anteil ESBL in der E.coli Population basierend auf den Daten von 7766 Stämmen mit unterschiedlichem epidemiologischen Hintergrund. Quelle: Robert Koch-Institut und Prof. Dr. Christa Ewers

Je nach Fragestellung werden zwei verschiedene Ansätze angewendet. Bei dem ersten untersuchen wir eine möglichst große Vielfalt von humanen oder animalen Pathogenen, um so die Diversität der Mechanismen zu bestimmen und zu vergleichen, die z.B. für die Virulenz eines Stammes verantwortlich ist und seine Fähigkeit, unterschiedliche Wirte zu infizieren. In diesem Zusammenhang untersuchen wir ganze Populationen bestimmter Spezies, um evolutionär erfolgreiche phylogenetische Gruppen zu identifizieren, die durch eine erhöhte Pathogenität und/oder erweiterte antimikrobielle Resistenz charakterisiert sind und versuchen die molekulare Ursache hierfür zu ermitteln. Wir identifizieren hierzu orthologe Gene, die in allen Mitgliedern der Population vorhanden sind und die genutzt werden können, um die Verwandtschaft von Bakterien mit ihren gemeinsamen molekularen Eigenschaften zu bestimmen, aber auch dazu dienen, Unterschiede im akzessorischen Genom zu finden, die verantwortlich sind, dass bestimmte Gruppen innerhalb der Spezies eine Spezifität zu bestimmten Wirten oder besondere Pathogenitätsmechanismen zeigen. Hier sind oft biologisch sehr interessante Assoziationen zu finden. So sind zum Beispiel innerhalb der Population von Escherichia coli die Mitglieder der phylogenetischen Gruppe B2 häufiger mit Pathogenität assoziiert und gleichzeitig zeigen sie auf genomischer Ebene eine verringerte Diversität in Kombination mit einer erhöhten Rekombinationsrate. Ein weiteres Beispiel, bei dem wir uns Details der Genome einer ganzen Population ansehen, ist das Auftreten und die globale Verteilung Antibiotika-resistenter Stämme. So können wir nachverfolgen, wie sich resistente Stämme wie z.B. Extended-Spectrum Beta-Lactamasen (ESBL) bildende Enterobakterien und Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) ausbreiten und welche genomischen Veränderungen damit im Zusammenhang stehen.

In einem zweiten Ansatz untersuchen und vergleichen wir sehr eng verwandte Stämme einer Spezies. Solche Vergleiche erlauben es uns, die Mikroevolution innerhalb besonders erfolgreicher oder auch entwicklungsgeschichtlich sehr alter phylogenetischer Gruppen nachzuverfolgen. So können wir auf diese Weise die genomischen Faktoren ermitteln, die für die weltweite Ausbreitung von beispielsweise E.coli ST131, ST648 und ST410 verantwortlich sind, genauso wie für deren erhöhte Prävalenz an Antibiotikaresistenzen. Wir erhalten auch einen Einblick in die Gruppe der E.coli vom Typ ST10, von denen man annimmt, dass sie den evolutionären Ursprung dieser Spezies darstellen und die sowohl Kommensale, als auch pathogene Bakterien enthalten, bei gleichem entwicklungsgeschichtlichen Hintergrund und somit eine Untersuchung der molekularen Mechanismen erlauben, die eine Transformation von Kommensalen zu Pathogenen bedingen. Kombiniert man diese Ergebnisse mit Analysen von metabolischen pathways, so ist es möglich, potentielle Ziele für Impfstoffe oder Medikamente zu identifizieren. Bei Methicillin-resistenten Staphylococcus pseudintermedius (MRSP), ein typischer nosokomialer Zoonoseerreger und gleichzeitig eine evolutionär sehr junge Spezies, gibt es einen absolut dominierenden Klon vom Typ ST71, der etwa die Hälfte aller gefundenen Bakterien ausmacht. Basierend auf hochauflösenden Ganzgenomanalysen versuchen wir die Faktoren zu finden, die für den besonderen Erfolg dieser phylogenetischen Linie verantwortlich sind.

Infektionskrankheiten sind immer noch eine weltweite Bedrohung für die Menschen. Einerseits entwickeln sich die sie verursachenden Bakterien sehr schnell weiter und bilden neue Pathogenitätsmechanismen aus und andererseits können sie gegen nahezu alle bekannten Antibiotika resistent sein. Dies kann gravierende Konsequenzen haben, besonders in den ärmeren Ländern der Welt. Die Mechanismen der Adaptation, sowohl auf Seite des Bakteriums, wie auch auf der Seite des Wirtes spielen eine große Rolle bei der Ausbreitung von Infektionserregern. So konnte z.B. für enterotoxische E.coli (ETEC), die für einen Großteil der infektiösen Durchfallerkrankungen verantwortlich sind, auf Basis von Ganzgenom-analysen gezeigt werden, dass die globalen Linien der Spezies zwar gruppenspezifische, unterschiedliche Toxin-Profile und Kolonisationsfaktoren besitzen, gleichzeitig aber bestimmte Chromosom- und Plasmidprofile teilen, die für eine verbesserte Fitness und Übertragbarkeit verantwortlich sind.

Sowohl die Infektionserreger, besonders im Darm, als auch deren antibiotische Therapie haben einen großen Einfluss auf die Zusammensetzung des menschlichen Mikrobioms. Obwohl erst wenig über die Mechanismen bekannt ist, die zu den funktionellen Auswirkungen bei Veränderungen des empfindlichen Gleichgewichts der Mikroorganismen im Darm führen, können die Folgen für die Gesundheit des Menschen gravierend sein. Aber es ist nicht nur der humane Aspekt wichtig. Der Darm von Tieren, sowohl von Nutz-, als auch von Wildtieren stellt ein bedeutendes Reservoir für zoonotische Pathogene und antimikrobielle Resistenzen dar, die entweder direkt oder über die Umwelt Einfluss auf die menschliche Gesundheit haben. Daher liegt ein weiterer Fokus unserer Arbeit auf der Entwicklung und dem Einsatz neuer Methoden zur Speziesidentifikation und Quantifizierung des Resistoms und Viruloms in metagenomischen Datensets und ihrer Anwendung in human- und veterinärmedizinischen Forschungsprojekten.

Stand: 01.01.2016

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