Untersuchung zur antiviralen Resistenz von Influenzaviren

Projektleitung: Susanne Duwe

Derzeit sind zur Therapie und Prophylaxe von Influenzainfektionen in Deutschland verschreibungspflichtige Medikamente aus zwei Wirkstoffklassen zugelassen:

Der M2-Ionenkanalinhibitor Amantadin aus der Gruppe der Adamantane blockiert die Freisetzung viraler RNA in das Zytoplasma der Wirtszelle. Der Effekt wird bei therapeutischer Dosierung des Wirkstoffes nur bei Influenza A-, jedoch nicht bei Influenza B-Viren erzielt. Wirkstoffe aus der Gruppe der Neuraminidaseinhibitoren hemmen selektiv die Neuraminidase von Influenza A- und B-Viren, wodurch die Freisetzung neuer Viren aus infizierten Zellen verhindert wird.

Im Nationalen Referenzzentrum für Influenzaviren werden die in Deutschland zirkulierenden Influenzaviren auf ihre Resistenzeigenschaften untersucht und die Entstehung und Verbreitung resistenter Viren überwacht und dokumentiert. Die Auswahl der zu untersuchenden Proben erfolgt repräsentativ für die Gesamtheit der zirkulierenden Influenzaviren hinsichtlich Herkunft, Typ und Subtyp. Die Resistenzbestimmung wird sowohl mit primärem Patientenmaterial als auch mit bereits in Zellkultur isolierten Viren durchgeführt.

Die M2-Ionenkanalproteine von Influenza A-Viren werden auf das Vorliegen von Resistenzen gegen Wirkstoffe aus der Gruppe der Adamantane ausschließlich genotypisch über eine Sequenzanalyse untersucht. Die Untersuchung der Neuraminidase erfolgt, zusätzlich zur Sequenzanalyse, phänotypisch mit Hilfe eines fluorometrischen Neuraminidase-Inhibitions-Tests. Die Systeme zur genotypischen und phänotypischen Resistenzbestimmung werden kontinuierlich an die aktuell zirkulierenden Virusvarianten angepasst und gegebenenfalls erweitert.

Die in den letzten Saisons zirkulierenden A(H3N2)- und A(H1N1)pdm09-Viren sind aufgrund eines Polymorphismus an der Aminosäure-Position 31 (S31N) M2-Ionenkanal gegen Amantantadin resistent. Resistenzen gegen die Neuraminidase­inhibitoren Oseltamivir und Zanamivir traten in den letzten Jahren nur sporadisch und überwiegend im Rahmen von Studien bei immunsupprimierten oder sehr jungen Patienten auf. Die Entstehung resistenter Virusvarianten der Subtypen A(H3N2) und A(H1N1)pdm09 durch den Selektionsdruck einer Therapie mit Oseltamivir konnte im NRZ anhand von Verlaufsstudien nachgewiesen werden. Zurzeit gibt es keine Hinweise auf eine vom therapeutischen Selektionsdruck unabhängige Entstehung oder auf eine Zirkulation von Influenzaviren, die gegen Neuraminidaseinhibitoren resistent sind.

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