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SARS-CoV-2: Virologische Basisdaten sowie Virusvarianten

Änderungen gegenüber der Version vom 23.2.2021: Ergänzungen im Abschnitt Virusvarianten

SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) ist ein neues Coronavirus (Genus: Betacoronavirus, Subgenus: Sarbecovirus) das Anfang 2020 als Auslöser der COVID-19 Erkrankung identifiziert wurde (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020). Coronaviren sind unter Säugetieren und Vögeln weit verbreitet. Sie werden den Coronaviridae zugeordnet (Unterordnung: Cornidovirineae, Ordnung: Nidovirales, Bereich: Riboviria), in der die große Unterfamilie Orthocoronavirinae vier Gattungen (Genera) umfasst: Alpha-, Beta-, Gamma-, und Deltacoronavirus (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020). Aufgrund ihrer Fähigkeit zur homologen Rekombination können Coronaviren relativ leicht ihr Wirtsspektrum erweitern und die Artengrenze überspringen (Graham and Baric, 2010). Die sieben bekannten humanpathogenen Coronavirus-Spezies (HCoV) fallen in zwei Genera: Alphacoronavirus (HCoV-229E, HCoV-NL63) und Betacoronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2). Vier dieser Spezies zirkulieren weltweit endemisch: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 und HCoV-OC43. Sie verursachen vorwiegend milde Erkältungskrankheiten, können aber mitunter schwere Pneumonien hervorrufen, vor allem im frühen Kindesalter sowie bei alten und immunsupprimierten Menschen (Fehr and Perlman, 2015). SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 sind erst vor kurzer Zeit aus tierischen Reservoirs auf den Menschen übergetreten (Cui et al., 2019). Infektionen mit diesen „emerging pathogens“ können zu schweren Erkrankungen mit tödlichem Verlauf führen.

Coronaviren sind membranumhüllte RNA-Viren und bilden Virionen mit einem Durchmesser von ca. 80-140 nm, die große (20-25 nm lange) Oberflächenproteine (Spikes) besitzen (Laue et al., 2021). Sie verfügen über ein einzelsträngiges RNA-Genom positiver Polarität von rund 30 Kilobasen Länge, das größte bekannte Genom aller RNA-Viren. Dieses kodiert für nichtstrukturelle Proteine, die für die RNA-Replikation zuständig sind, sowie für die vier Strukturproteine S, E, M und N. Die S-, E- und M- Proteine sind in die Virusmembran eingelagert, die das Nucleokapsid umhüllt, welches sich aus N-Protein (Nucleoprotein) und Virusgenom zusammensetzt (Fehr and Perlman, 2015). Das S (Spike) - Protein ist für den Eintritt in die Wirtszelle zuständig und besteht aus zwei Untereinheiten: Die S1-Untereinheit enthält die Receptor binding domain (RBD), die an den Wirtszellrezeptor bindet; die S2-Untereinheit vermittelt danach die Fusion von Virushülle und Zellmembran. Das Spike-Protein induziert neutralisierende (protektive) Antikörper und ist deswegen für die Impfstoffentwicklung von höchstem Interesse (Enjuanes et al., 1995; Liu et al., 2020). Seit Beginn der Zirkulation von SARS-CoV-2 im Menschen erwerben die Viren eine zunehmende Anzahl von polymorphen Nukleotidpositionen in verschiedenen Leserastern des viralen Genoms (wie z.B. nsp2, nsp6, RDRP, S, ORF3A, ORF8 und N), anhand derer die Viren in Clades bzw. Linien unterteilt werden können. Es wird derzeit intensiv beforscht ob bzw. in welcher Form sich bestimmte Mutationen auf die Eigenschaften des Virus wie z.B. Übertragbarkeit, Virulenz oder Immunogenität auswirken. Eine aktuelle Publikation beschreibt die Dynamik der SARS-CoV-2 Clades in europäischen Ländern (Alm et al., 2020).

SARS-CoV-2 verwendet (ebenso wie SARS-CoV und HCoV-NL63) das transmembranäre Enzym ACE-2 als Rezeptor, um in die Wirtszellen zu gelangen; unterstützt wird der Zelleintritt durch die zelluläre Protease TMPRSS2 und andere Proteasen (Hoffmann et al., 2020). ACE-2 und TMPRSS2 werden auf hohem Niveau im Nasenepithel koexprimiert, wodurch man sich die effiziente Vermehrung in und Ausscheidung von SARS-CoV-2 aus den oberen Atemwegen erklärt (Sungnak et al., 2020). Über eine hohe ACE2 Dichte wurde nicht nur im Respirationstrakt, sondern z.B. auch auf Enterozyten, Gefäßendothelzellen, Nierenepithel und Myokardzellen berichtet (Hamming et al., 2004; Hikmet et al., 2020; Varga et al., 2020; Ziegler et al., 2020; Zou et al., 2020). Histopathologische Studien zeigten einen Organtropismus u.a. für Lunge, Darm, Niere, Herz und ZNS (Puelles et al., 2020; Tavazzi et al., 2020; Xiao et al., 2020). Klinisch präsentiert sich die SARS-CoV-2 Infektion in vielen Fällen pulmonal im Sinne einer interstitiellen Pneumonie, die durch ein Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) kompliziert werden kann. Neben der Lunge sind aber häufig andere Organsysteme betroffen, was sich in einem breiten Spektrum z.T. schwerwiegender extrapulmonaler Manifestationen äußert (Gupta et al., 2020). Zugrunde liegende Pathomechanismen beinhalten: (i) Zytolyse, d.h. direkte Schädigung der Wirtszellen durch das replizierende Virus, (ii) eine dysregulierte, überschießende Immunantwort, die zu einem lebensgefährlichen Zytokinsturm führen kann (Schulte-Schrepping et al., 2020) und (iii) eine Endothelschädigung, die mit Dysregulation des Renin-Angiotensin Systems einhergehen kann und z.B. thrombo-embolische Komplikationen nach sich zieht (Ackermann et al., 2020; Teuwen et al., 2020).

Virusvarianten

Seit Beginn der Zirkulation von SARS-CoV-2 im Menschen erwerben die Viren eine zunehmende Anzahl von polymorphen Nukleotidpositionen in verschiedenen Leserastern des viralen Genoms (wie z.B. nsp2, nsp6, RDRP, S, ORF3A, ORF8 und N), anhand derer die Viren in Clades bzw. Linien unterteilt werden können. Es wird derzeit intensiv beforscht, ob bzw. in welcher Form sich bestimmte Mutationen auf die Eigenschaften des Virus wie z.B. Übertragbarkeit, Virulenz oder Immunogenität auswirken. Eine Publikation beschreibt die relevanten Nomenklatursysteme und die Dynamik der SARS-CoV-2 Clades in europäischen Ländern im ersten Halbjahr 2020 (Alm et al., 2020).

Virusvarianten, die die Spike-Mutation D614G aufweisen, waren zu Beginn der Pandemie noch selten, herrschen aber mittlerweile weltweit vor, was auf eine erhöhte Transmissibilität zurückgeführt wird (Korber et al., 2020). Auf Ebene des Erregers ist dies mit einer Änderung im Bereich des Spike Proteins hin zu einer offeneren Konformation assoziiert , welche die Bindung an das ACE2 Rezeptorprotein der Zielzellen begünstigt (Yurkovetskiy et al., 2020). Dies resultiert in höherer in vitro Infektiosität (niedrigere Infektionsdosis) von 614G Viruspartikeln, die sich insbesondere in Nasenepithelzellen auch effektiver vermehren als D614 Viruspartikel (Hou et al., 2020; Plante et al., 2020). Dies geht außerdem mit höherer Übertragungsrate im Tierexperiment (Hou et al., 2020) sowie höherer Viruslast in klinischen Proben aus dem oberen Respirationstrakt einher. Desweiteren besteht eine höhere Transmissibilität, jedoch liegt kein Anhalt für schwerere klinische Verläufe beim Menschen vor (Korber et al., 2020).

Als Variante unter Beobachtung (Variant of Interest, VOI) klassifiziert die WHO eine SARS-CoV-2- Variante, die (1) eine Phänotypänderung aufweist, bzw. Mutationen trägt, die sich vermutlich oder sicher auf den Phänotyp auswirken, sowie (2) community transmission , mehrere Fallcluster oder Fälle in verschiedenen Ländern, verursacht hat; oder (3) von der WHO als VOI klassifiziert wurde (World Health Organization, 2021).
Besorgniserregende Varianten (Variants of Concern, VOC) sind Virusvarianten mit veränderten Erregereigenschaften, die erwiesenermaßen die Epidemiologie (insbesondere erhöhte Transmissibilität), die klinische Präsentation (insbesondere erhöhte Virulenz), oder die Effektivität von Gegenmaßnahmen, diagnostischen Nachweismethoden, Impfstoffen bzw. Therapeutika negativ beeinflussen (World Health Organization, 2021). Die WHO hat derzeit drei SARS-CoV-2-Varianten als VOC kategorisiert: B.1.1.7, B.1.351 und P.1 [siehe https://www.aerzteblatt.de/archiv/218112/SARS-CoV-2-Varianten-Evolution-im-Zeitraffer#group-13 für eine tabellarische Übersicht, (Oh et al., 2021)].

Seit Mitte Dezember 2020 wird aus dem Vereinigten Königreich (VK) über die zunehmende Identifizierung und Verbreitung der sogenannten SARS-CoV-2 VOC 202012/01 (VOC: variant of concern) Variante berichtet (Public Health England, 2020; Rambaut et al., 2020). Diese Viren gehören der Linie B.1.1.7 (501Y.V1) an und zeichnen sich durch eine ungewöhnlich hohe Anzahl an nicht-synonymen Polymorphismen im Spike Protein [Deletion H69/V70; Deletion 144; N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A, D1118H] sowie anderen Genombereichen aus, von denen mindestens vier Aminosäureänderungen Einfluss auf die phänotypischen Eigenschaften der Viren nehmen könnten:
N501Y: Erhöhung der Affinität für das zelluläre ACE2 Rezeptorprotein (Starr et al., 2020; Zahradník et al., 2021)
ΔH69/ΔV70 Deletion: Gehäuftes Auftreten gemeinsam mit anderen Mutationen der Rezeptorbindungsdomäne des S Proteins.
P681H: Könnte die Prozessierung der benachbarten Furinspaltstelle modifizieren.
ORF8 Q27stop: Diese Mutation resultiert im Ausfall des ORF8 Gens, dessen funktionale Bedeutung bislang ungeklärt ist.

Während initial keine Hinweise auf eine veränderte Krankheitsschwere in Folge einer Infektion vorlagen, deutet die aktuelle Datenlage darauf hin, dass Infektionen mit dieser Variante mit erhöhter Fallsterblichkeitsrate einhergehen könnten (Challen et al., 2021; Davies et al., 2021b; European Centre for Disease Prevention and Control, 2020; New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group, 2021). Epidemiologische und phylodynamische Daten / Modellierungen implizieren eine rund 1.5-fach erhöhte Reproduktionszahl der neuen Variante (Davies et al., 2021a; Vöhringer et al., 2020; Volz et al., 2021); Kontaktnachverfolgungsdaten von Public Health England zeigen eine höhere Rate an infizierten Kontaktpersonen an [1361/9228 (15%) VOC-Kontakte vs. 1244/11269 (11%) non-VOC-Kontakte] (Public Health England, 2021). Daher geht man davon aus, dass die neue Variante eine höhere Übertragbarkeit aufweist. Der ursächliche Mechanismus ist hierbei ungeklärt, denkbare Erklärungen sind: (i) höhere ACE2-Rezeptoraffinität des B.1.1.7 Spikeproteins, die für den isolierten N501Y Polymorphismus in vitro beobachtet wurde (Starr et al., 2020; Zahradník et al., 2021); (ii) längere Ausscheidungsdauer bei Infektion mit der B.1.1.7 Variante, wie aufgrund einer vorabveröffentlichten Studie mit geringer Fallzahl vermutet wird (Kissler et al., 2021); (iii) höhere Viruslast, die von Public Health England bei der labordiagnostischen Untersuchung B.1.1.7-positiver Proben gefunden wurde (Kidd et al., 2021), von zwei anderen Gruppen aber nicht bestätigt werden konnte (Kissler et al., 2021; Walker et al., 2021).

Das Spike-Protein ist nach derzeitigem Kenntnisstand die wichtigste Zielstruktur für die Wirkung neutralisierender Antikörper. Polymorphismen in diesem Protein könnten sich daher auf die Effektivität der Impfantwort auswirken. In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass die zugelassenen mRNA-Impfstoffe gegen Viren der Linie B.1.1.7 effektiv wirken (Muik et al., 2021; Wang et al., 2021a; Wu et al., 2021.), ebenso wie die Ergebnisse einer großangelegten Beobachtungsstudie zur Impfstoffwirksamkeit in Israel, wo B.1.1.7 die vorherrschende SARS-CoV-2 Variante ist (Dagan et al., 2021).
Die 501Y.V1 Variante ist mittlerweile in vielen Ländern weltweit nachgewiesen worden. Sie hat sich mittlerweile nicht nur in Großbritannien zur vorherrschenden Variante entwickelt, sondern auch in anderen Ländern, einschließlich der Bundesrepublik Deutschland (Borges et al., 2021; Statens Serum Institut, 2021), siehe auch www.rki.de/covid-19-voc-berichte.

Im Dezember 2020 wurde zudem vom vermehrten Auftreten einer SARS-CoV-2 Variante in Südafrika (B.1.351, 501Y.V2) berichtet, die zahlreiche nichtsynonyme Mutationen im S Protein aufweist [L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, A701V], darunter drei Aminosäureaustausche im Bereich der RBD (K417N, E484K and N501Y) (Tegally et al., 2020). Ob und in welchem Maße die Ausbreitung von 501Y.V2 Viren in Südafrika durch veränderte Erregereigenschaften mitbedingt ist, lässt sich anhand der derzeitigen Datenlage nicht mit Gewissheit sagen. Auch für diese Variante wird erhöhte Transmissibilität diskutiert (Tegally et al., 2020); Pearson, 2021 #71}; interessanterweise weisen vorabveröffentlichte in vitro Daten auf eine Erhöhung der ACE2-Rezeptoraffinität hin, wenn die Polymorphismen E484K und N501Y kombiniert auftreten (Zahradník et al., 2021). Bereits länger ist bekannt, dass die Polymorphismen K417N und E484K die Sensitivität des Virus gegen neutralisierende Antikörper mindern. Dies deutet darauf hin, dass nach Infektion mit der Ursprungsvariante bzw. Impfung mit einem auf dieser beruhenden Impfstoff die Immunantwort gegen B.1.351 reduziert wirksam sein könnte (Andreano et al., 2020; Greaney et al., 2021; Wang et al., 2021b; Weisblum et al., 2020). Dazu passend ist die Neutralisierungsaktivität von Rekonvaleszenten- bzw. Geimpftenplasma gegenüber dieser Variante verringert (Cele et al., 2021; Wibmer et al., 2021 Wang, 2021 #73); auch gibt es Hinweise, dass nach durchgemachter Infektion mit den früher zirkulierenden SARS-CoV-2 Varianten Reinfektionen mit B.1.351 auftreten können (Shinde et al., 2021). Erste Ergebnisse klinischer Phase 3 Studien zur Impfstoffwirksamkeit aus Südafrika deuten auch auf eine geringere Wirksamkeit bislang entwickelter Impfstoffe gegen diese Variante hin (Dt. Aerzteblatt, 2021; Madhi et al., 2021).

Im brasilianischen Staat Amazonas zirkuliert eine SARS-CoV-2 Variante, die von der Linie B.1.1.28 abstammt, und als P.1 (501Y.V.3) bezeichnet wird. Sie weist ebenfalls eine Reihe von S-Protein Polymorphismen auf [L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, H655Y, T1027I, V1176F], und ähnelt in bestimmten RBD-Schlüsselpositionen (K417, E484, N501) der aus Südafrika beschriebenen Variante. Aufgrunddessen werden auch für diese Variante eine erhöhte Transmissibilität bzw. verringerte Effektivität neutralisierender Antikörper sowie möglicherweise erhöhte Virulenz diskutiert (Faria et al., 2021a; Faria et al., 2021b).

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Stand: 18.03.2021

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