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SARS-CoV-2: Virologische Basisdaten sowie Virusvarianten

Stand: 15.7.2022

Änderungen gegenüber der Version vom 20.5.2022: Inhaltliche Ergänzungen und redaktionelle Änderungen
Ergänzungen zu den Themen: Klinische Aspekte, Spätfolgen, Virusvarianten, Omikron (B.1.1.529), BA.2.75, Weitere besorgniserregende Varianten

Allgemein

SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) ist ein neues Coronavirus (Genus: Betacoronavirus, Subgenus: Sarbecovirus), das Anfang 2020 als Auslöser der COVID-19 Erkrankung identifiziert wurde (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses 2020). Coronaviren sind unter Säugetieren und Vögeln weit verbreitet. Sie werden den Coronaviridae zugeordnet (Unterordnung: Cornidovirineae, Ordnung: Nidovirales, Bereich: Riboviria), in der die große Unterfamilie Orthocoronavirinae vier Gattungen (Genera) umfasst: Alpha-, Beta-, Gamma-, und Deltacoronavirus. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur homologen Rekombination können Coronaviren relativ leicht ihr Wirtsspektrum erweitern und die Artengrenze überspringen (Graham and Baric 2010). Die sieben bekannten humanpathogenen Coronavirus-Spezies (HCoV) fallen in zwei Genera: Alphacoronavirus (HCoV-229E, HCoV-NL63) und Betacoronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2). Vier dieser Spezies zirkulieren weltweit endemisch: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 und HCoV-OC43. Sie verursachen vorwiegend milde Erkältungskrankheiten, können aber mitunter schwere Pneumonien hervorrufen, vor allem im frühen Kindesalter sowie bei alten und immunsupprimierten Menschen (Fehr and Perlman 2015). SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 sind erst vor kurzer Zeit aus tierischen Reservoirs auf den Menschen übergetreten (Cui, Li et al. 2019). Infektionen mit diesen „emerging pathogens“ können zu schweren Erkrankungen mit tödlichem Verlauf führen.

Coronaviren sind membranumhüllte RNA-Viren und bilden Virionen mit einem Durchmesser von ca. 80-140 nm, die große (20-25 nm lange) Oberflächenproteine (Spikes) besitzen (Laue, Kauter et al. 2021). Sie verfügen über ein einzelsträngiges RNA-Genom positiver Polarität von rund 30 Kilobasen Länge, das größte bekannte Genom aller RNA-Viren. Dieses kodiert für nichtstrukturelle Proteine, die für die RNA-Replikation zuständig sind, sowie für die vier Strukturproteine S, E, M und N. Die S-, E- und M- Proteine sind in die Virusmembran eingelagert, die das Nucleokapsid umhüllt, welches sich aus N-Protein (Nucleoprotein) und Virusgenom zusammensetzt (Fehr and Perlman 2015). Das S (Spike) - Protein ist für den Eintritt in die Wirtszelle zuständig und besteht aus zwei Untereinheiten: Die S1-Untereinheit enthält die Receptor binding domain (RBD), die an den Wirtszellrezeptor bindet; die S2-Untereinheit vermittelt danach die Fusion von Virushülle und Zellmembran. Beim Spike-Protein handelt es sich nach derzeitigem Kenntnisstand um die einzige Zielstruktur neutralisierender (protektiver) Antikörper; diese zielen insbesondere auf Regionen der RBD und auch der NTD ab (Enjuanes, Smerdou et al. 1995, Liu, Wang et al. 2020). Viele sehr effektive Impfstoffe verwenden ausschließlich Spike-Protein als Impf-Antigen (Polack, Thomas et al. 2020, Baden, El Sahly et al. 2021, Heath, Galiza et al. 2021).

SARS-CoV-2 verwendet (ebenso wie SARS-CoV und HCoV-NL63) das transmembranäre Enzym ACE-2 als Rezeptor, um in die Wirtszellen zu gelangen; unterstützt wird der Zelleintritt durch die zelluläre Protease TMPRSS2 und andere Proteasen (Hoffmann, Kleine-Weber et al. 2020). ACE-2 und TMPRSS2 werden auf hohem Niveau im Nasenepithel koexprimiert, wodurch man sich die effiziente Vermehrung in und Ausscheidung von SARS-CoV-2 aus den oberen Atemwegen erklärt (Sungnak, Huang et al. 2020). Über eine hohe ACE2 Dichte wurde nicht nur im Respirationstrakt, sondern z.B. auch auf Enterozyten, Gefäßendothelzellen, Nierenepithel und Myokardzellen berichtet (Hamming, Timens et al. 2004, Hikmet, Mear et al. 2020, Varga, Flammer et al. 2020, Ziegler, Allon et al. 2020, Zou, Chen et al. 2020). Histopathologische Studien zeigten einen Organtropismus u.a. für Lunge, Darm, Niere, Herz und ZNS (Chertow, 2022; Puelles et al., 2020; Tavazzi et al., 2020; Xiao et al., 2020).

Klinische Aspekte

Klinisch präsentiert sich die SARS-CoV-2 Infektion neben überwiegend milden Symptomen des oberen Respirationstraktes mit oder ohne Fieber in der Akutphase nach einigen Tagen oft pulmonal im Sinne einer interstitiellen Pneumonie, die durch ein Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) kompliziert werden kann. Neben der Lunge sind aber häufig andere Organsysteme betroffen, was sich in einem breiten Spektrum z.T. schwerwiegender extrapulmonaler Manifestationen äußert (Gupta, Madhavan et al. 2020, Helms, Kremer et al. 2020). Zugrunde liegende Pathomechanismen beinhalten: (i) Zytolyse, d.h. direkte Schädigung der Wirtszellen durch das replizierende Virus, (ii) eine dysregulierte, überschießende Immunantwort, die zu einem lebensgefährlichen Zytokinsturm führen kann (Schulte-Schrepping, Reusch et al. 2020), (iii) organspezifische Entzündungsreaktionen (Helms, Kremer et al. 2020, Matschke, Lutgehetmann et al. 2020, Abu-Raddad, Chemaitelly et al. 2021, Meinhardt, Radke et al. 2021, Solomon 2021) und (iv) eine Endothelschädigung, die mit Dysregulation des Renin-Angiotensin Systems einhergehen kann und z.B. thrombo-embolische Komplikationen nach sich zieht (Ackermann, Verleden et al. 2020, Teuwen, Geldhof et al. 2020). Das pädiatrische Krankheitsbild PIMS/MIS-C, eine postakute Komplikation, steht mit einer postinfektiösen Dysregulation des Immunsystems im Zusammenhang, bei der ursächlich auch eine überschießende T-Zellaktivierung, möglicherweise infolge von Viruspersistenz, diskutiert wird (Carter, Fish et al. 2020, Brodin 2022). Eine Beteiligung von COVID-19 an der Ätiologie fulminanter Hepatitiden bei Kindern im Sinne einer postinfektiösen Komplikation wird diskutiert (Brodin and Arditi 2022, Kendall, Olaker et al. 2022).

Spätfolgen

Long- und Post-COVID Syndrom – Die meisten COVID-19 Patienten haben nach einigen Tagen bis Wochen nach der akuten Infektion keine damit in Verbindung zu bringenden Symptome mehr. Bei einigen Menschen treten jedoch, zum Teil nach einer anfänglichen Erholung, eine Vielfalt körperlicher, kognitiver und psychischer Symptome auf. Zu diesen Symptomen gehören unter anderem Müdigkeit, Belastungsintoleranz, Unwohlsein, Dyspnoe, orthostatische Dysregulation sowie neurokognitive Störungen (Di Gennaro et al., 2022) (Lopez-Leon et al., 2021). Diese Folgeerscheinungen können langwierig sein, als stark beeinträchtigend erlebt werden, und sich negativ auf die Funktionsfähigkeit im Alltag und die Lebensqualität auswirken. Bei Persistenz oder Neuauftreten solcher Symptome, die nicht anderweitig zu erklären sind, ab 4 Wochen nach einer akuten Infektion spricht man von Long COVID, ab 12 Wochen von Post-COVID-Zustand (RKI - Coronavirus SARS-CoV-2 - Was ist Long COVID?).

Während auch tierexperimentelle Daten auf eine molekulare Pathogenese hindeuten (Frere et al.), sind die zugrundeliegenden Mechanismen bislang unzureichend verstanden, so dass Therapie- und Rehabilitationsmaßnahmen nicht kausaler sondern rein supportiver Natur sind. Pathophysiologisch diskutiert werden neben einer prolongierten Entzündungsreaktion und Autoimmunprozessen auch eine langfristige Viruspersistenz (Mehandru and Merad, 2022). Es gibt Hinweise darauf, dass die SARS-CoV-2-Schutzimpfung mit geringerer Häufigkeit und/oder Ausprägung von Long-COVID-Symptomen nach einer Durchbruchinfektion assoziiert ist (Harrison et al., 2022). Die wenigen Studien, die diese Fragestellungen unter Einbeziehung einer Kontrollgruppe untersucht haben, sind jedoch methodisch und im Ergebnis sehr heterogen, so dass bisher keine abschließende Bewertung möglich ist (Al-Aly et al., 2022a; Byambasuren et al., 2022).

Neurologische Funktionsstörung – Während bzw. nach COVID-19 Erkrankung kann es zu neurologischen Funktionsstörungen, wie z.B. Gedächtnisverlust, Bewusstseinsstörungen und Verwirrtheit kommen (sog.Neuro-COVID“) (Berlit P. et al., 2021). In leichten Fällen kann sich dies wie „Gehirnnebel“ (sog. brain fog) anfühlen, wobei das Gedächtnis etwas verschwommen ist und man das Gefühl hat, dass die Gedanken sich verlangsamen oder ihre Verarbeitung schwieriger ist. Ob diese klinischen Folgeerscheinungen mit den strukturellen Hirnveränderungen zusammenhängen, die nach COVID-19 radiologisch beobachtet werden (Douaud et al., 2022), ist noch nicht abschließend geklärt.

Darüber hinaus mehren sich Hinweise auf umschriebene Organkomplikationen (Nalbandian et al., 2021) und neu aufgetretene chronische nicht-übertragbare Krankheiten (Al-Aly et al., 2021) als mögliche weitere Langzeitfolgen einer SARS-CoV-2-Infektion, auch bei Personen ohne schweren Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion (inkl. nach Impfdurchbrüchen) (Al-Aly et al., 2022a; Al-Aly et al., 2021; de Oliveira Almeida et al., 2022; Nittas et al., 2022) , wie z.B. erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse [Schlaganfälle, Herzinfarkte, Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelentzündungen, Herzinsuffizienz, (Xie et al., 2022)], für Diabetes (Xie and Al-Aly, 2022 b), Niereninsuffizienz (Yende and Parikh, 2021) und psychiatrische Erkrankungen (Taquet et al., 2021).

Virusevolution

Seit Beginn der Zirkulation von SARS-CoV-2 im Menschen erwerben die Viren eine zunehmende Anzahl von polymorphen Nukleotidpositionen in verschiedenen Leserastern des viralen Genoms (wie z.B. S, nsp2, nsp6, RDRP, ORF3A, ORF8 und N), anhand derer die Viren in Clades bzw. Linien unterteilt werden können. Es wird derzeit intensiv beforscht/ untersucht, ob bzw. in welcher Form sich bestimmte Mutationen auf die Eigenschaften des Virus wie z.B. Übertragbarkeit, Virulenz oder Immunogenität auswirken [ zusammengefasst in: (Alm, Broberg et al. 2020, Harvey, Carabelli et al. 2021) ].

Mutationen des Spike-Proteins können sich auf die Wirksamkeit der impf-induzierten Immunantwort auswirken („Immunevasion“, „Immune Escape“). Darüber hinaus können sie, z.B. über ACE-2 Rezeptoraffinität und die Fähigkeit zum ACE2-unabhängigen Zelleintritt (Peacock, 2022), die Replikationsfähigkeit und Virusinfektiosität beeinflussen. Demgegenüber steht der mit manchen Aminosäureaustauschen einhergehende Verlust an struktureller Stabilität des Spike-Trimers. Zufällige genetische Variationen im Spike-Gen können die Virustransmission positiv (Immun-Escape, Infektiosität) oder negativ (z.B. reduzierte Trimer-Stabilität) beeinflussen. Die Balance dieser Faktoren bestimmt die Evolution des Spike-Proteins; hierbei handelt es sich um einen dynamischen Prozess, bei dem letztendlich die Virustransmissibilität den bestimmenden Selektionsfaktor darstellt. Demgemäß lässt sich auch das Risiko für die künftige Entstehung neuer, besorgniserregender Spike-Varianten nicht präzise quantifizieren.

Aufgrund der weltweit zunehmenden Populationsimmunität steigt der Immunselektionsdruck auf das Virus. Es ist davon auszugehen, dass dies die Antigendrift im Spike-Gen beschleunigt, was in besseren Immunfluchteigenschaften resultieren kann. Die Entstehung weiterer Escape-Varianten ist auch deswegen wahrscheinlich, weil das Spike-Rezeptorbindeprotein von SARS-CoV-2 eine sehr hohe strukturelle Plastizität aufweist (Telenti, Hodcroft et al. 2022). Immune Escape geht dabei nicht nur mit erhöhtem Risiko für Reinfektionen bzw. Durchbruchsinfektionen einher, sondern könnte ggf. auch zu einer erhöhten Zahl schwererer Krankheitsverläufe führen.

Während das Spike-Protein derzeit wohl am relevantesten für die adaptive Evolution des Virus im Menschen ist, werden Mutationen in anderen Genombereichen ebenfalls selektiert. Die funktionalen Auswirkungen dieser Austausche sind noch nicht umfassend charakterisiert. Sie können nichtstrukturelle Proteine wie z.B. nsp6 betreffen und so möglicherweise die angeborene antivirale Immunantwort beeinflussen (Kistler, Huddleston et al. 2022, Telenti, Hodcroft et al. 2022, Thorne, Bouhaddou et al. 2022).

Ausblick: Aufgrund der unvorhersehbaren Ausprägung der SARS-CoV-2-Evolution ist es derzeit unklar, ob sich zukünftige SARS-CoV-2 Varianten primär von Omikron oder aber von phylogenetisch divergenten Linien ableiten werden (Telenti, Hodcroft et al. 2022). Generell geht man davon aus, dass eine hohe Zahl an Infektionen (in humanen und animalen Populationen) die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung neuartiger Varianten bzw. Rekombinanten erhöht. Diese wird außerdem begünstigt, wenn chronisch-persistierende Infektionen vorliegen, z.B. in immundefizienten Wirten (Cele, Karim et al. 2022). Übertragung und Virulenz sind für SARS-CoV-2 entkoppelt, denn die Transmission erfolgt lange bevor schwere oder tödliche Folgen auftreten. Dementsprechend lässt sich auch nicht mit Gewissheit vorhersagen, ob zukünftige Varianten mehr oder weniger virulent sein werden als die derzeit vorherrschenden Omikronvarianten (New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group (NERVTAG), Telenti, Hodcroft et al. 2022).

Virusvarianten

Virusvarianten, die die Spike-Mutation D614G aufweisen, waren zu Beginn der Pandemie noch selten, herrschen aber mittlerweile weltweit vor. Der epidemische Erfolg wird in der Regel auf eine erhöhte Transmissibilität zurückgeführt (Korber, Fischer et al. 2020). Auf Ebene des Erregers ist dies etwa mit einer Änderung im Bereich des Spike Proteins hin zu einer offeneren Konformation assoziiert, welche die Bindung an das ACE2 Rezeptorprotein der Zielzellen begünstigt (Yurkovetskiy, Wang et al. 2020). Dies resultiert in diesem Falle in höherer in vitro Infektiosität (niedrigere Infektionsdosis) von 614G Viruspartikeln, die sich insbesondere in Nasenepithelzellen auch effektiver vermehren als D614 Viruspartikel (Hou, Chiba et al. 2020, Plante, Liu et al. 2020). Dies geht außerdem mit höherer Übertragungsrate im Tierexperiment (Hou, Chiba et al. 2020) sowie höherer Viruslast in klinischen Proben aus dem oberen Respirationstrakt einher. Bei höherer Transmissibilität liegen allerdings keine Hinweise auf schwerere klinische Verläufe beim Menschen vor (Korber, Fischer et al. 2020).

Als Variante unter Beobachtung (Variant of Interest, VOI) klassifiziert die WHO eine SARS-CoV-2-Variante, die (1) eine Phänotypänderung aufweist, bzw. Mutationen trägt, die sich vermutlich oder sicher auf den Phänotyp auswirken, und die (2) im Rahmen von community transmission mehrere Fallcluster oder Fälle in verschiedenen Ländern verursacht hat oder (3) von der WHO als VOI klassifiziert wurde (World Health Organization, 2021). Die WHO pflegt eine entsprechende Übersicht.

Besorgniserregende Varianten (Variants of Concern, VOC) sind Virusvarianten mit veränderten Erregereigenschaften, die erwiesenermaßen die Epidemiologie (insbesondere erhöhte Transmissibilität/ Übertragbarkeit), die klinische Präsentation (insbesondere erhöhte Virulenz), oder die Effektivität von Gegenmaßnahmen, diagnostischen Nachweismethoden, Impfstoffen bzw. Therapeutika negativ beeinflussen (World Health Organization 2021).

Die WHO hat derzeit fünf SARS-CoV-2-Varianten als VOC kategorisiert: B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.617.2 und B.1.529 (Oh, Kröger et al. 2021, World Health Organization 2021). Gemäß der ergänzenden und der Vereinfachung dienenden Nomenklatur der WHO werden diese nach griechischen Buchstaben in der Reihenfolge ihrer Entdeckung auch als Alpha, Beta, Gamma, Delta und Omikron bezeichnet (World Health Organization 2021). Die Eigenschaften dieser VOCs sind in den folgenden Textabschnitten genauer beschrieben, beginnend mit der derzeit weltweit vorherrschenden Omikronvariante und ihren Unterlinien.

Ein tabellarischer Überblick über die von der WHO ausgewiesenen VOCs sowie über die in Deutschland zirkulierenden VOIs findet sich unter www.rki.de/covid-19-varianten-nomenklatur.

Omikron (B.1.1.529)

Am 26.11.2021 erklärte die WHO die neuartige SARS-CoV-2 Variante der Pangolin-Linie B.1.1.529 zur besorgniserregenden Virusvariante mit der Bezeichnung Omikron. Die Omikron-Variante wurde erstmals in Südafrika nachgewiesen und herrscht inzwischen weltweit vor. Phylogenetische Untersuchungen zeigen, dass Omikron sehr stark von anderen SARS-CoV-2-Varianten divergiert. Im Vergleich zum ursprünglichen SARS-CoV-2 Virus bestehen rund 50 Aminosäureänderungen, deren Mehrzahl (z.B. ~32) im Spike-Protein lokalisiert ist. Für mehrere dieser Aminosäureänderungen [Spike: K417N, S477N, E484A, N501Y, D614G, H655Y, P681H] ist eine phänotypische Auswirkung beschrieben (z.B. Immunevasion) (Andreano et al., 2021; Greaney et al., 2021; Starr et al., 2020; Weisblum et al., 2020; Zahradnik et al., 2021). Die Bedeutung anderer Aminosäureänderungen ist noch unklar. Der Omikronvariante werden mittlerweile zahlreiche Sublinien zugerechnet (z.B. BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.3, BA.4/BA.5), deren geographische Verteilung variiert. In Europa war initial die Sublinie BA.1 für die Mehrzahl der Omikroninfektionen verantwortlich, sie wurde jedoch rasch von der übertragbareren Sublinie BA.2 verdrängt, die für einige Zeit die vorherrschende Variante war (Buda et al., 2022; Lyngse et al., 2022; Wolter et al., 2022a).

In den USA dominierte über längere Zeit die Sublinie BA.2.12.1, welche derzeit aber von der Variante BA.5 verdrängt wird (CDC Covid 2022, (Tegally et al., 2022), die auch in Südafrika vorherrscht (Bobay et al., 2020; Tegally et al., 2022). Auch in Europa steigt der Anteil dieser Sublinie kontinuierlich an; BA.5 zeigt aktuell das stärkste Wachstum und dominiert das Infektionsgeschehen in Deutschland. Innerhalb der Sublinie BA.5 bilden sich mittlerweile weitere Subsublinien aus, die entsprechend der Regeln des Pangolin-Nomenklatursystems benannt werden: Hierbei darf eine Sublinienbezeichnung maximal drei Zahlen (z.B. „BA.5.3.1“) beinhalten; spaltet sich eine derart mit drei Zahlen bezeichnete Sublinie weiter auf, so wird der Subsublinie der nächste Buchstabe (bzw. die nächste Buchstabenkombination) zugewiesen (https://github.com/cov-lineages/pango-designation/issues/). Demgemäß zirkulieren mittlerweile nicht nur BA.5-Sublinien, die als BA.5.* bezeichnet sind, sondern auch solche, die BE.* oder BF.* genannt werden. So stellt beispielsweise BE.1 einen Alias für BA.5.3.1.1 und BF.1 einen Alias für BA.5.2.1.1 entsprechend der Pangolin-Nomenklatur dar. Die Omikron-BA.2-Sublinie BA.2.75, von der WHO als VOC-Linie unter Beobachtung (VOC-LUM) klassifiziert, wurde erstmals im Mai 2022 in Indien identifiziert, wo ihr Anteil an den sequenzierten COVID-19 Fällen zunimmt. Auch aus anderen Ländern wurde über BA.2.75-Nachweise in der genomischen Surveillance berichtet. Gegenüber ihrer Ursprungslinie BA.2 weist BA.2.75 im Spike-Protein die folgenden zusätzlichen Aminosäuresubstitutionen auf: W152R, F157L, I210V, G257S, D339H (BA.2 weist bereits einen G339D Austausch auf im Vergleich zur Index-Sequenz), G446S, N460K, Q493 (Reversion) (World Health Organization 2022).

Auswirkungen der Veränderungen des Virus auf die Sensitivität von Antigen-Schnelltesten werden vom Paul Ehrlich-Institut untersucht und bewertet.

Übertragungsvorteil

Die Omikronvariante bzw. ihre Sublinien weisen einen epidemiologischen Übertragungsvorteil gegenüber den zuvor zirkulierenden Varianten auf: Studien zur Transmission der Omikronvariante in englischen Haushalten zeigten, dass 19% (23/121) der Omikron-Indexfälle mit Folgefällen im selben Haushalt assoziiert waren, während dies nur für 8,3 % (6.058/72.761) der Delta-Indexfälle der Fall war. Hieraus wurde ein erhöhtes Übertragungsrisiko gegenüber der Deltavariante abgeleitet, welches einer bereinigten Odds Ratio von 3,2 (95%CI 2,0-5,0, p <0,001) entspricht (Pulliam, van Schalkwyk et al. 2021, UK Health Security Agency 2021); dementsprechend schätzte man die effektive Reproduktionszahl RE (Omikron) 3.2-mal höher als RE (Delta) (Ito et al., 2021; Nishiura et al., 2021). Die RE der Sublinie BA.2 ist 1.4-mal höher als RE (BA.1) (Yamasoba et al., 2022). Hinweise auf einen relevanten Beitrag der Immunevasion zum Übertragungsvorteil der Omikronvariante ergaben sich aus einer dänischen Studie. Diese beschrieb höhere Ansteckungsraten unter Haushaltskontakten von Omikron-Infizierten als unter Haushaltskontakten von Delta-Infizierten, wobei sich die geringste Erhöhung der Ansteckungsraten unter ungeimpften und die stärkste Erhöhung der Ansteckungsraten unter dreifach geimpften Haushaltskontakten fand (Lyngse, Mortensen et al. 2021). Modellierungsdaten deuten darauf hin, dass zur raschen Verbreitung der Omikronvariante neben ihren immunevasiven Eigenschaften auch eine Erhöhung der intrinsischen Transmissibilität beitragen könnte, z.B. aufgrund einer geringeren minimal erforderlichen Infektionsdosis (Pearson, Silal et al. 2021).

Für die Sublinien BA.4/BA.5 zeigte sich zunächst in Südafrika ein deutlicher Übertragungsvorteil (Tegally et al., 2022), der vermutlich auf Immunevasion (insbesondere gegenüber der durch BA.1-Infektion bedingten Immunität) zurückzuführen ist (Khan et al., 2022). Mittlerweile setzen sich BA.4/BA.5 auch in vielen Ländern außerhalb Südafrikas durch. Die Ausbreitungsdynamik variiert hierbei von Region zu Region, was die zunehmende Komplexität der weltweiten "immunity landscape" reflektiert: Beispielsweise ist während bzw. unmittelbar nach einer ausgeprägten BA.2-Welle ein hoher Populationsschutz gegen die BA.2-antigen verwandten Sublinien BA.4/BA.5 anzunehmen, so dass diese sich entsprechend langsamer ausbreiten. Im Gegensatz dazu führte z.B. in Südafrika, einem Land in dem nur wenige BA.2 Infektionen erfolgt waren, die rasche Ausbreitung von BA.4/BA.5 zu einem recht steilen Fallzahlanstieg. Der Verlauf von Wellen mit neuen Varianten ist also auch abhängig davon, welche Varianten die vorausgegangenen Wellen bestimmt haben.

Immunevasion

Kurz nach der Entstehung und den ersten Nachweisen der Omikronvariante zeigte sich, dass sie epidemiologisch häufig mit Reinfektionen und Infektionen trotz Impfung assoziiiert war (Andrews et al., 2021; Brandal et al., 2021; Eggink et al., 2022; Espenhain et al., 2021; Pulliam et al., 2021; UK Health Security Agency, 2021a). So ist der Impfschutz gegen eine symptomatische Infektion auch nach zweifacher Impfung relativ zum Schutz gegen bisher zirkulierende Varianten deutlich reduziert. Eine dritte Impfdosis resultiert zunächst in erhöhtem Impfschutz gegen symptomatische Omikroninfektionen (Andrews et al., 2021; Pulliam et al., 2021; UK Health Security Agency, 2021a, b). Studien zum Impfschutz wiesen dabei auf eine Impfeffektivität gegen hospitalisierungspflichtige Erkrankung von 64% (95% KI: 54-71%) nach zweifacher Impfung hin, die innerhalb von 6 Monaten auf 44% (30-54%) abnimmt, sich durch eine dritte Impfdosis auf 92% (89-94%, Woche 2-4) steigern lässt und auch 10+ Wochen nach dritter Impfung noch 83% (78-87) beträgt (UK Health Security Agency 2022). Generell ist die Schutzwirkung der Impfung gegen schwere oder gar tödliche Erkrankung deutlich weniger beeinträchtigt als die Schutzwirkung gegen Infektion, insbesondere wenn drei Impfungen erfolgt sind (Chemaitelly et al., 2022; Tseng et al., 2022).

Auch in vitro ist die Omikronvariante einschließlich ihrer Sublinien nur eingeschränkt bzw. gar nicht durch die Seren von zweifach Geimpften und von Genesenen neutralisierbar. Hingegen können Seren von dreifach Geimpften sowie von geimpften Genesenen die Omikronvariante (und Sublinien) in vielen Fällen neutralisieren ((Cele et al., 2021b; Iketani et al., 2022; Liu et al., 2021b; Rossler et al., 2022; Schmidt et al., 2021; Wilhelm et al., 2021). Ob und in welchem Ausmaß die Seren geimpfter Genesener Omikron neutralisieren, scheint auch davon abzuhängen, welche Variante für die Vorinfektion verantwortlich war (Reynolds et al., 2022).

Auch gegen mehrere der zugelassenen, therapeutisch eingesetzten SARS-CoV-2-neutralisierenden monoklonalen Antikörper (mAK) besteht in vitro eine relevante Abschwächung der Neutralisationskapazität bis zur vollständigen Resistenz (Hoffmann et al., 2022; Liu et al., 2021b; Planas et al., 2021a; Wilhelm et al., 2021). Gegen die Sublinie BA.1 ist der therapeutische mAK Sotrovimab in vitro wirksam, gegen die Sublinien BA.2, BA.2.12.1 und BA.4/BA.5 der in den USA notfallzugelassene mAK Bebtelovimab. Die mAK Kombination Cilgevimab/Tixagevimab (Evusheld) wirkt in vitro gegen BA.1, BA.2, BA.2.12.1 und BA.4/BA.5 mit unterschiedlich ausgeprägter Reduktion der Neutralisationskapazität verglichen zu Wildtyp oder Delta-VOC (Iketani et al., 2022; Liu et al., 2021b; VanBlargan et al., 2022; Xiaoliang et al., 2022; Zhou et al., 2022). Zur klinischen Wirksamkeit der mAK bei Infektionen mit Omikron-VOC liegen keine Daten aus randomisierten kontrollierten Studien vor, sondern lediglich Beobachtungsstudien und Fallberichte (Al Jurdi et al., 2022; Benotmane et al., 2022; Chavarot et al., 2022; Stuver et al., 2022).

Erste Studien zur antigenen Distanz von VOCs zur ursprünglichen Virusvariante weisen auf deutliche antigene Unterschiede hin (Rossler, Riepler et al. 2022, van der Straten, Guerra et al. 2022). Hierbei fanden sich Neutralisationstiter in Seren von Geimpften und Genesenen gegen Omikron, die 32-fach niedriger waren als gegen Alpha, Beta, Gamma und Delta; auf der Basis dieser Daten bildet Omikron ein separates antigenes Cluster, das zukünftig eine Impfstoffanpassung erforderlich machen könnte (van der Straten, Guerra et al. 2022).

Bei Geimpften ruft eine Infektion mit der Omikron-Sublinie BA.1 kreuzreagierende Antikörper hervor, die sowohl die Ursprungsvariante als auch BA.1 neutralisieren. Die Neutralisierungsaktivität dieser Antikörper wird durch die Spike-Substitution L452X reduziert, welche in den Sublinien BA.2.12.1 (L452Q) und BA.4/BA.5 (L452R) auftritt. Dies ist ein Hinweis darauf, dass L452-Mutationen unter dem durch BA.1-Genesene induzierten Immunselektionsdruck entstanden sind, dass Omikron also Mutationen entwickeln kann, um die durch die BA.1-Infektion ausgelöste humorale Immunität spezifisch zu umgehen (Xiaoliang, Yunlong et al. 2022).

Zusammenfassend besitzt Omikron immunevasive Eigenschaften, die bei nur zweifach Geimpften sowie bei ungeimpften Genesenen stärker zum Tragen kommen als bei dreifach Geimpften (Schmidt, Muecksch et al. 2021, Wilhelm, Widera et al. 2021). Die Schutzwirkung der Impfung gegen Infektion bzw. Transmission ist im Vergleich zu früheren Varianten reduziert, wobei immungesunde Geimpfte einen guten Schutz vor schwerer Erkrankung aufweisen, insbesondere nach dreifacher Impfung. Die neuen Omikron-Sublinien BA.2.12.1 und BA.4/BA.5 weisen gegenüber der durch Omikron-BA.1 induzierten Immunantwort einen Escape auf. Dies ist ein Indiz für die fortlaufende Anpassung des Virus an den durch Populationsimmunität bedingten Selektionsdruck.

Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass für geimpfte Personen mit einer Omikroninfektion ein geringeres Hospitalisierungsrisiko als für geimpfte Personen mit einer Deltainfektion besteht (Ferguson, Ghani et al. 2021, Tseng, Ackerson et al. 2022, Wolter, Jassat et al. 2022). Eine dreimalige Impfung verringerte das Hospitalisierungsrisiko einer Omikroninfektion (Collie, Champion et al. 2021, UK Health Security Agency 2021, Tseng, Ackerson et al. 2022). Hinsichtlich der Herausforderungen für das Gesundheitssystem muss dabei auch die Zahl der Infizierten berücksichtigt werden.

Eine zusammenfassende Übersicht zur Impfeffektivität gegen die Omikronvariante findet sich im WHO Wochenbericht vom 06.07.2022 (WHO, 2022).

Humorale Immunität nach Omikroninfektion

Bei geimpften Personen wurde nach natürlicher Omikroninfektion eine erhöhte in vitro Neutralisierungsaktivität beobachtet, die sich nicht nur gegen die Omikron-Variante richtete sondern sich auch im Sinne einer Kreuzimmunität wirksam gegen andere Varianten wie z.B. die Deltavariante zeigte (Khan, Karim et al. 2021, Zhou, To et al. 2021, Suryawanshi, Chen et al. 2022). Allerdings gibt es Hinweise, dass Omikron-assoziierte Impfdurchbrüche, die klinisch mild verlaufen, eher geringe Anstiege der Neutralisierungstiter insbesondere gegen die Deltavariante nach sich ziehen (geringer als eine Auffrischimpfung) (Servellita, Syed et al. 2022).

Bei ungeimpften (möglicherweise genesenen) Personen zeigte sich nach Omikroninfektion ebenfalls deutlich erhöhte Neutralisierungsaktivität gegen die Omikronvariante, kaum jedoch gegen die Deltavariante (Khan, Karim et al. 2021). Auch tierexperimentell zeigte sich bei immunologisch naiven Mäusen nach Omikroninfektion lediglich Neutralisierungsaktivität gegen die Omikron-, nicht aber gegen die Deltavariante (Suryawanshi, Chen et al. 2022). Nach derzeitigem Kenntnisstand sind Ausmaß, Breite und Tragfähigkeit der humoralen Immunität nach Omikroninfektion also abhängig vom Impfstatus und vom klinischen Schweregrad der Infektion: eine breite (auch gegen andere Varianten wirksame), ausgeprägte und anhaltende Immunantwort stellt sich besonders wahrscheinlich nach Impfdurchbrüchen mit moderat bis schwerem Krankheitsverlauf ein (Servellita, Syed et al. 2022). Dahingegen scheinen Omikron-Primärinfektionen nur eine linienspezifische Immunität hervorzurufen (Gagne, Moliva et al. 2022, Park, Pinto et al. 2022, Richardson, Madzorera et al. 2022, Stiasny, Medits et al. 2022)

Klinische Manifestation und Krankheitsschwere

Klinisch gibt es Hinweise darauf, dass Omikroninfektionen häufiger mit Halsschmerzen und seltener mit Geschmacks-/ Geruchsverlust einhergehen könnten als Deltainfektionen (UK Health Security Agency 2022). Es gibt auch bildgebende Hinweise, dass die Infektion mit der Omikronvariante den Naso- und Oropharynx-Raum sowie Tonsillen und zervikale Lymphknoten stärker betreffen könnte als Infektionen mit anderen Varianten, welche die Lungen stärker involvierten (Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) 2022). Erste Daten zum klinischen Schweregrad der Infektion mit der Omikronvariante aus mehreren, aber nicht allen (Smith et al., 2022) Ländern wiesen darauf hin, dass es im Vergleich zur vermutlich virulenteren Deltavariante (Fisman and Tuite, 2021; Public Health England, 2021c; Sheikh et al., 2021) signifikant seltener zu Hospitalisierungen und zu schweren Krankheitsverläufen kommt (Iuliano et al., 2022; Nyberg et al., 2022; UK Health Security Agency, 2021a; Wang et al., 2022; Wolter et al., 2022a); wichtig ist, dass bei Kindern keine Reduktion (Nyberg, Ferguson et al. 2022) bzw. eine Erhöhung des Hospitalisierungsriskos (Wolter, Jassat et al. 2022) im Vergleich zu Delta beobachtet werden. Desweiteren beziehen sich diese Studien nicht auf die Omikron-Sublinien BA.4/BA.5, die möglicherweise eine höhere Pathogenität aufweisen könnten als die früheren Sublinien BA.1/BA.2 (Kimura et al., 2022).

Bei der Abschätzung der variantenspezifischen, intrinsischen Krankheitsschwere sind viele epidemiologische Störfaktoren, wie z. B. die „immunity landscape“ in einer bestimmten Population zu berücksichtigen. Man geht davon aus, dass die intrinsische Virulenz der Omikronvariante unter erwachsenen immungesunden Patienten niedriger ist als die der Deltavariante, dass aber die erhöhte Immunität der Omikron-infizierten Personen wesentlich zur beobachteten geringeren Krankheitsschwere beiträgt (Bhattacharyya and Hanage, 2022). Die BA.2 Subvariante ist laut ersten klinisch-epidemiologischen Studien aus Südafrika und dem Vereinigten Königreich nicht mit stark erhöhter Krankheitsschwere verbunden (Wolter, Jassat et al. 2022). In welchem Maß Infektionen mit der Omikronvariante zu Langzeitfolgen führen, ist bislang unklar.

Pathogenese

Virologische Untersuchungen zur Charakterisierung der ersten Omikron-Sublinien BA.1/BA.2 weisen darauf hin, dass diese im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2 Varianten effizient im oberen Respirationstrakt und weniger effizient im Lungengewebe replizieren (Abdelnabi et al., 2022; Bentley et al., 2021; Hui et al., 2022; Kimura et al., 2022; Meng et al., 2022; Peacock et al., 2022b). Sie induzieren eine geringere Syncytialbildung als andere Varianten (Kimura et al., 2022; Meng et al., 2022; Peacock et al., 2022a; Peacock et al., 2022b); in vivo zeigte sich eine verringerte Virulenz im Tiermodell (Abdelnabi et al., 2022; Bentley et al., 2021; Kimura et al., 2022; Suryawanshi et al., 2022). Der ACE2-Rezeptor-abhängige Zelleintritt scheint für Omikron BA.1/BA.2, im Gegensatz zu anderen SARS-CoV-2 Varianten, unabhängig von einer Spaltung durch die zelluläre Protease TMPRSS2 und unter Nutzung einer endosomalen Eintrittsroute erfolgen zu können. Es wird vermutet, dass dem Virus so eine höhere Zahl potentiell infizierbarer Zellen im oberen Respirationstrakt zur Verfügung stehen, was dort in einer beschleunigten Virusvermehrung resultieren könnte (Meng et al., 2022; Peacock et al., 2022b). Eine gesteigerte Replikationseffizienz zumindest im oberen Respirationstrakt könnte zur erhöhten Transmissibilität der Omikronvariante beitragen (Meng et al., 2022; Peacock et al., 2022b; Syed et al., 2021), während die geringere Fusogenität und die präferentielle Replikation im oberen Respirationstrakt möglicherweise die Pathogenität verringern. Im Gegensatz dazu weisen erste, auf rekombinanten Viren basierende Pathogenesestudien der Omikron-Sublinien BA.4/BA.5 darauf hin, dass diese im Vergleich zu BA.2 über höhere Fusogenität verfügen, effizienter im Lungengewebe replizieren und im Tiermodell pathogener sind (Kimura et al., 2022).

Eine Änderung des Wirtszelltropismus könnte auch dafür verantwortlich sein, dass im Vergleich zu früheren Virusvarianten möglicherweise höhere Virusmengen im Speichel ausgeschieden werden als über die Schleimhaut im Nasopharynx-Bereich (Marais, Hsiao et al. 2021).

Virusausscheidung

Untersuchungen zur Ausscheidungskinetik der Omikronvariante sind in überwiegend geimpften Patientenkollektiven an Nasopharynx- (Boucau et al., 2022; Takahashi et al., 2022) bzw. kombinierten Oropharynx-/ Nasenvorhofabstrichen erfolgt (Hay et al., 2022a). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass, ebenso wie bei anderen Varianten, replikationskompetentes Virus zumindest bis neun Tage nach Symptombeginn (Takahashi et al., 2022) bzw. bis elf Tage nach erstem positiven PCR-Test (Boucau et al., 2022) ausgeschieden werden kann. In einer Vorabveröffentlichung sind gegenüber Delta leicht verringerte Spitzenwerte der Viruslast in der PCR-Untersuchung beschrieben (Hay et al., 2022b). Dabei scheinen sich Omikron-Infektionen weder in der Menge ausgeschiedener infektiöser Partikel (Puhach et al., 2022) noch in der Ausscheidungsdauer replikationskompetenter Viren (Boucau et al., 2022) erheblich von Deltainfektionen zu unterscheiden.

Die Charakterisierung auch neuer Omikron-Sublinien ist Gegenstand virologischer, klinischer und epidemiologischer Untersuchungen, die derzeit stattfinden und die zur fortlaufenden Erweiterung des Kenntnisstandes hinsichtlich der Infektionsdosis, des Infektionsverlaufes, der Ausscheidungskinetik und der Virulenz der Omikronvariante beitragen.

Bei der epidemiologischen Untersuchung eines Superspread-Ereignisses in Norwegen fand sich eine im Vergleich zu anderen Varianten verringerte mediane Inkubationszeit (3 Tage, range 0-8 Tage; n=81) (Brandal, MacDonald et al. 2021); auch in einer kleinen amerikanischen Ausbruchsstudie (n=6) fand sich eine mediane Inkubationszeit von 3 Tagen (Jansen L 2021). Passend dazu gibt es Hinweise auf eine im Vergleich zur Deltavariante verkürzte Generationszeit [serielles Intervall: Omikron, 2.2 (± 1.6) Tage; Delta, 3.3 Tage] (Hwang, Lim et al. 2021, Kim, Jo et al. 2021).

Weitere besorgniserregende Varianten

Alpha (B.1.1.7; 501Y.V1)

Über die zunehmende Identifizierung und Verbreitung der initial als SARS-CoV-2 VOC 202012/01 bezeichneten Variante wurde seit Mitte Dezember 2020 aus dem Vereinigten Königreich (VK) berichtet (Public Health England 2020, Rambaut, Loman et al. 2020). Diese Viren gehören der Linie B.1.1.7 (Alpha, 501Y.V1) an und zeichnen sich durch eine hohe Anzahl an nicht-synonymen Polymorphismen im Spike Protein [Deletion H69/V70; Deletion 144; N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H] sowie anderen Genombereichen aus, von denen mindestens vier Aminosäureänderungen Einfluss auf die phänotypischen Eigenschaften der Viren nehmen könnten:

N501Y: Erhöhung der Affinität für das zelluläre ACE2 Rezeptorprotein (Starr, Greaney et al. 2020, Zahradnik, Marciano et al. 2021)

ΔH69/ΔV70 Deletion: Gehäuftes Auftreten gemeinsam mit anderen Mutationen der Rezeptorbindungsdomäne des S Proteins.

P681H: Könnte die Prozessierung der benachbarten Furinspaltstelle modifizieren.

ORF8 Q27stop: Diese Mutation resultiert im Ausfall des ORF8 Gens, dessen funktionale Bedeutung bislang ungeklärt ist.

Infektionen mit der Alpha (B.1.1.7)-Variante gingen mit erhöhter Fallsterblichkeitsrate einher (Challen et al., 2021; Davies et al., 2021b; European Centre for Disease Prevention and Control, 2020; New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group, 2021). Epidemiologische und phylodynamische Daten / Modellierungen implizieren eine rund 1.5-fach erhöhte Reproduktionszahl der Alpha (B.1.1.7)-Variante (Vöhringer, Sinnott et al. 2020, Davies, Abbott et al. 2021, Volz, Mishra et al. 2021); Kontaktnachverfolgungsdaten von Public Health England zeigen eine höhere Rate an infizierten Kontaktpersonen an (Public Health England 2021). Daher geht man davon aus, dass die Alpha (B.1.1.7)-Variante eine höhere Übertragbarkeit im Vergleich zu früheren Viruslinien aufweist. Ursächliche Mechanismen, die hierbei diskutiert werden, sind beispielsweise höhere Viruslasten, die in mehreren (Jones, Biele et al. 2021, Kidd, Richter et al. 2021), aber nicht allen (Kissler, Fauver et al. 2021, Walker, Vihta et al. 2021) Studien zu dieser Fragestellung gefunden wurden, sowie eine höhere ACE2-Rezeptoraffinität des B.1.1.7 Spikeproteins, die für den isolierten N501Y Polymorphismus in vitro beobachtet wurde (Starr, Greaney et al. 2020, Zahradnik, Marciano et al. 2021).

Das Spike-Protein ist nach derzeitigem Kenntnisstand die wichtigste Zielstruktur für die Wirkung neutralisierender Antikörper. Polymorphismen in diesem Protein könnten sich daher auf die Effektivität der Impfantwort auswirken. Die zugelassenen mRNA-Impfstoffe wirken effektiv gegen die Alpha (B.1.1.7)-Variante (Abu-Raddad, Chemaitelly et al. 2021, Dagan, Barda et al. 2021, Muik, Wallisch et al. 2021, Wang, Nair et al. 2021, Wu, Werner et al. 2021).

Die Alpha (B.1.1.7)-Variante entwickelte sich in der ersten Jahreshälfte 2021 nicht nur in Großbritannien sondern auch in vielen anderen Ländern einschließlich der Bundesrepublik Deutschland zur vorherrschenden Variante (Borges, Sousa et al. 2021, Statens Serum Institut 2021) (www.rki.de/covid-19-voc-berichte). Mittlerweile herrscht jedoch sowohl in Deutschland als auch weltweit die Omikronvariante (siehe unten) vor.

Bei B.1.1.7 mit E484K handelt es sich um eine Sonderform der Alpha (B.1.1.7)-Variante. Sie weist die zusätzliche Mutation E484K im Spike-Protein auf, die auch in den Varianten B.1.351 und P.1 auftritt (siehe unten) und das Virus unempfindlicher gegen bereits gebildete neutralisierende Antikörper macht. Daher vermutet man, dass die derzeit eingesetzten Impfstoffe gegen diese Variante eine geringere Wirksamkeit aufweisen könnten.

B.1.351 (Beta; 501Y.V2)

Im Dezember 2020 wurde erstmals vom vermehrten Auftreten einer SARS-CoV-2-Variante in Südafrika (B.1.351, Beta, 501Y.V2) berichtet, die zahlreiche nichtsynonyme Mutationen im S Protein aufweist [L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V], darunter drei Aminosäureaustausche im Bereich der RBD (K417N, E484K and N501Y) (Tegally, Wilkinson et al. 2020). Auch für diese Variante wird erhöhte Transmissibilität diskutiert (Tegally, Wilkinson et al. 2020, Pearson, Russell et al. 2021); interessanterweise weisen in vitro Daten auf eine Erhöhung der ACE2-Rezeptoraffinität hin, wenn die Polymorphismen E484K und N501Y kombiniert auftreten (Zahradnik, Marciano et al. 2021). Bereits länger ist bekannt, dass die Polymorphismen K417N und E484K die Sensitivität des Virus gegen neutralisierende Antikörper mindern. Dies deutet darauf hin, dass nach Infektion mit der Ursprungsvariante bzw. Impfung mit einem auf dieser Variante beruhenden Impfstoff die Immunantwort gegen Beta (B.1.351) in ihrer Wirksamkeit reduziert ist (Andreano et al., 2021; Greaney et al., 2021; Wang et al., 2021; Weisblum et al., 2020). Dazu passend ist die Neutralisierungsaktivität von Rekonvaleszenten- bzw. Geimpften-Plasma gegenüber dieser Variante verringert ((Cele et al., 2021a; Wang et al., 2021; Wibmer et al., 2021); auch gibt es Hinweise, dass nach durchgemachter Infektion mit einer zuvor zirkulierenden SARS-CoV-2 Variante Reinfektionen mit Beta (B.1.351) gehäuft auftreten (Shinde et al., 2021). Klinische Phase 3 Studien zur Impfstoffwirksamkeit deuteten ebenfalls auf verminderte Effektivität bestimmter Impfstoffe gegen Infektionen durch diese Variante hin (Madhi et al., 2021). Die Effektivitätsminderung ist für einige Impfstoffgruppen wenig ausgeprägt (Abu-Raddad et al., 2021), es sind jedoch dennoch Impfstoffanpassungen durch die Entwickler erfolgt (Choi et al., 2021).

Gamma (P.1; 501Y.V3)

Bei Reisenden aus dem brasilianischen Staat Amazonas wurde erstmals eine SARS-CoV-2-Variante nachgewiesen, die von der Linie B.1.1.28 abstammt, als P.1 (Gamma, 501Y.V.3) bezeichnet wird, und sich mittlerweile in ganz Brasilien verbreitet hat. Diese Variante weist eine Reihe von S-Protein Polymorphismen auf [L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F], und ähnelt in bestimmten RBD-Schlüsselpositionen (K417, E484, N501) der Beta (B.1.351)-Variante. Auch für diese Variante werden eine erhöhte Transmissibilität, verringerte Effektivität neutralisierender Antikörper sowie erhöhte Virulenz diskutiert (Faria, Mellan et al. 2021, Faria, Morales Claro et al. 2021).

Delta (B.1.617.2)

Im Mai 2021 erklärte die WHO die in Indien entdeckte SARS-CoV-2 Linie B.1.617.2 (Delta) zur besorgniserregenden Variante. Für diese bestehen deutliche Hinweise auf eine erhöhte Übertragbarkeit: Zum einen weist B.1.617.2 (Delta) eine höhere Fallanstiegsrate auf als die zuvor in Großbritannien vorherrschende Alpha (B.1.1.7)-Variante. Zum anderen zeigen Kontaktnachverfolgungsdaten, dass bei Delta (B.1.617.2)-Infizierten der Anteil infizierter Kontaktpersonen höher ist [245/1959 (12.5%)] als bei Alpha (B.1.1.7)-Infizierten [4950/61187 (8.1%)] (Public Health England 2021b). Basierend auf der höheren Übertragbarkeit von Delta gegenüber Alpha und von Alpha gegenüber der Ursprungsvariante wurde für die Basisreproduktionszahl (R0) von Delta ein Wert zwischen 6 und 7 geschätzt (Burki 2021). Für Delta (B.1.617.2)-Infektionen sind im Vergleich zu Alpha (B.1.1.7)-Infektion höhere Raten an Hospitalisation, Intensivpflichtigkeit der Betroffenen und Tod beobachtet worden, was auf eine höhere Virulenz dieser Variante hinweist (Fisman and Tuite 2021, Public Health England 2021, Sheikh, McMenamin et al. 2021).

Im Spike-Protein zeigt die Delta (B.1.617.2)- Variante folgende Polymorphismen: T19R, Deletion 157-158, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N (Scripps Institute 2021). Für den isolierten L452R Aminosäureaustausch wurde in vitro gezeigt, dass mutierte Viruspartikel höhere ACE2-Rezeptor-Affinität und verstärkte Infektiosität aufweisen (Motozono, Toyoda et al. 2021). Laborexperimentelle Daten deuten außerdem darauf hin, dass diese Mutation eine Veränderung der antigenen Eigenschaften mit sich bringt (Motozono, Toyoda et al. 2021, Public Health England 2021).

Der P681R Austausch ist in vitro mit verstärkter Spaltung des S-Proteins an der S1/S2 Schnittstelle assoziiert, was die Übertragbarkeit fördern könnte (Peacock, Sheppard et al. 2021).

Laborexperimentell wurde für die Deltavariante eine Verringerung der Neutralisierbarkeit durch Rekonvaleszentenseren gezeigt (Liu, Ginn et al. 2021, Planas, Veyer et al. 2021). Während im experimentellen System von Liu et al. dieser Verlust weniger stark ausgeprägt schien als für Beta (Liu, Ginn et al. 2021), konnten Planas et al. ein Jahr nach Erkrankung bei ~50% der Genesenen weder gegen Beta noch gegen Delta Neutralisierungsaktivität nachweisen (Planas, Veyer et al. 2021). Auch für Impfseren bestand verringerte Neutralisierbarkeit, insbesondere nach Verabreichung nur einer Impfdosis (Liu, Ginn et al. 2021, Planas, Veyer et al. 2021).

Beobachtungsstudien zur klinischen Impfstoffwirksamkeit zeigten, dass die klinische Schutzwirkung von Impfungen nach Verabreichung nur einer Impfdosis gegenüber der Deltavariante deutlich reduziert ist (Lopez Bernal, Andrews et al. 2021, Nasreen, Chung et al. 2022). Laut Lopez-Bernal et al. lag die Schutzwirkung gegen symptomatische Delta (B.1.617.2)- Infektionen nach einer Impfdosis (mRNA- oder Vektorimpfstoff) bei 36% (95%CI: 23 – 46%) und damit unterhalb der Schutzwirkung gegen symptomatische Alpha (B.1.1.7)- Infektionen, welche 48% (42–53%) beträgt. Nach vollständiger Impfung fand man eine Schutzwirkung des mRNA-Impfstoffs von 88% (85 – 90%), etwas unterhalb der 94% (92–95%) Schutzwirkung desselben Impfstoffes gegen symptomatische Alpha (B.1.1.7)- Infektionen. Die Schutzwirkung des in UK verwendeten Vektorimpfstoffes gegen symptomatische B.1.617.2 Infektionen lag mit 67% (61–72%) etwas unterhalb der 75% (68–79%) Schutzwirkung dieses Impfstoffes gegen symptomatische B.1.1.7 Infektionen (Lopez Bernal, Andrews et al. 2021). Nach Verabreichung von zwei Impfdosen besteht für die in Deutschland zugelassenen Impfstoffe eine gute Schutzwirkung gegen symptomatische Infektion, insbesondere gegen schwere Verläufe (Lopez Bernal, Andrews et al. 2021, Stowe, Andrews et al. 2021, Nasreen, Chung et al. 2022).

Die B.1.617.2 (Delta-) Variante wurde in Deutschland seit März 2021 nachgewiesen und war monatelang die vorherrschende Variante in Deutschland. Inzwischen werden Viren der VOC Delta nur noch höchst selten nachgewiesen.

SARS-CoV-2 Rekombinanten

Rekombination ist der Austausch von genetischem Material zwischen Genomen, hier unterschiedlicher Virusvarianten. Dieser Vorgang kann evolutionär relevant sein, da er die genetische Variation erhöhen und so zu neuartigen Selektionsvorteilen führen kann. Rekombinationsereignisse kommen bei Betacoronaviren recht häufig vor (Corman, Ithete et al. 2014, Bobay, O'Donnell et al. 2020, Garvin, Prates et al. 2021, Jackson, Boni et al. 2021, Bolze, White et al. 2022). Eine Voraussetzung ist die gleichzeitige Infektion eines Patienten bzw. einer Körperzelle mit zwei unterschiedlichen Virusvarianten, bei deren Vermehrungszyklen sich Teile des Erbmaterials der Elternviren miteinander verknüpfen, so dass die Nachkommenviren hybride Genome tragen. Betacoronavirus-Rekombinanten können sich in ihren phänotypischen Eigenschaften von den Elternlinien unterscheiden und diese z.B. hinsichtlich ihrer replikativen Fitness übertreffen (Schroeder, Mache et al. 2021). Insofern gebührt dem Nachweis von Rekombinanten bei der molekularen SARS-CoV-2 Surveillance besondere Aufmerksamkeit. Er ist jedoch auch mit einigen Herausforderungen verbunden, da echte Rekombinanten von Koinfektionen ohne Rekombinationsereignis, Kontaminationen, sowie Sequenzier- und Genomrekonstruktionsfehlern unterschieden werden müssen.

Voraussetzung für das Auftreten einer nachweisbaren Rekombination ist, dass dieselbe Zelle innerhalb eines Individuums mit genetisch unterschiedlichen Viren koinfiziert ist. Die hierzu erforderliche Koinfektion eines Individuums ist am wahrscheinlichsten, wenn mehrere Viruslinien innerhalb einer Population kozirkulieren und wenn die Virusprävalenz hoch ist (Jackson, Boni et al. 2021). Rekombinante Viren werden nun zunehmend entdeckt (Bolze, White et al. 2022, Colson, Fournier et al. 2022), passend zu der Kozirkulation unterschiedlicher Viruslinien (Delta und Omikron bzw. BA.1 und BA.2), hohen Infektionszahlen und intensiver molekularen Surveillance. Für mehrere Rekombinanten sind eigene Pangolin-Linien etabliert worden, beispielsweise XD (Delta x Omikron-BA.1), XE (BA.1 x BA.2) und XF (Delta x Omikron-BA.1) [https://github.com/cov-lineages/pango-designation/releases/tag/v1.2.133].

Weitere Informationen

Jeweils aktuelle Informationen des RKI zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland finden sich im ausführlichen Wochenbericht des RKI. Darüber hinaus stellt das RKI eine Hilfestellung zur Ableitung variantenspezifischer PCR-Testungen aus charakteristischen Aminosäure-Austauschen und Deletionen bei SARS-CoV-2 zur Verfügung.

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Stand: 15.07.2022

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