Navigation und Service

Zielgruppeneinstiege

Hinweis zur Verwendung von Cookies

Cookies erleichtern die Bereitstellung unserer Dienste. Mit der Nutzung unserer Dienste erklären Sie sich damit einverstanden, dass wir Cookies verwenden. Weitere Informationen zum Datenschutz erhalten Sie über den folgenden Link: Datenschutz

OK

SARS-CoV-2: Virologische Basisdaten sowie Virusvarianten

25.3.2022: Redaktionelle Änderungen, inhaltliche Ergänzung zum Thema SARS-CoV-2 Rekombinanten

Basisdaten

SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) ist ein neues Coronavirus (Genus: Betacoronavirus, Subgenus: Sarbecovirus), das Anfang 2020 als Auslöser der COVID-19 Erkrankung identifiziert wurde (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020). Coronaviren sind unter Säugetieren und Vögeln weit verbreitet. Sie werden den Coronaviridae zugeordnet (Unterordnung: Cornidovirineae, Ordnung: Nidovirales, Bereich: Riboviria), in der die große Unterfamilie Orthocoronavirinae vier Gattungen (Genera) umfasst: Alpha-, Beta-, Gamma-, und Deltacoronavirus. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur homologen Rekombination können Coronaviren relativ leicht ihr Wirtsspektrum erweitern und die Artengrenze überspringen (Graham and Baric, 2010). Die sieben bekannten humanpathogenen Coronavirus-Spezies (HCoV) fallen in zwei Genera: Alphacoronavirus (HCoV-229E, HCoV-NL63) und Betacoronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2). Vier dieser Spezies zirkulieren weltweit endemisch: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 und HCoV-OC43. Sie verursachen vorwiegend milde Erkältungskrankheiten, können aber mitunter schwere Pneumonien hervorrufen, vor allem im frühen Kindesalter sowie bei alten und immunsupprimierten Menschen (Fehr and Perlman, 2015). SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 sind erst vor kurzer Zeit aus tierischen Reservoirs auf den Menschen übergetreten (Cui et al., 2019). Infektionen mit diesen „emerging pathogens“ können zu schweren Erkrankungen mit tödlichem Verlauf führen.

Coronaviren sind membranumhüllte RNA-Viren und bilden Virionen mit einem Durchmesser von ca. 80-140 nm, die große (20-25 nm lange) Oberflächenproteine (Spikes) besitzen (Laue et al., 2021). Sie verfügen über ein einzelsträngiges RNA-Genom positiver Polarität von rund 30 Kilobasen Länge, das größte bekannte Genom aller RNA-Viren. Dieses kodiert für nichtstrukturelle Proteine, die für die RNA-Replikation zuständig sind, sowie für die vier Strukturproteine S, E, M und N. Die S-, E- und M- Proteine sind in die Virusmembran eingelagert, die das Nucleokapsid umhüllt, welches sich aus N-Protein (Nucleoprotein) und Virusgenom zusammensetzt (Fehr and Perlman, 2015). Das S (Spike) - Protein ist für den Eintritt in die Wirtszelle zuständig und besteht aus zwei Untereinheiten: Die S1-Untereinheit enthält die Receptor binding domain (RBD), die an den Wirtszellrezeptor bindet; die S2-Untereinheit vermittelt danach die Fusion von Virushülle und Zellmembran. Das Spike-Protein induziert neutralisierende (protektive) Antikörper und ist deswegen für die Impfstoffentwicklung von höchstem Interesse (Enjuanes et al., 1995; Liu et al., 2020).

SARS-CoV-2 verwendet (ebenso wie SARS-CoV und HCoV-NL63) das transmembranäre Enzym ACE-2 als Rezeptor, um in die Wirtszellen zu gelangen; unterstützt wird der Zelleintritt durch die zelluläre Protease TMPRSS2 und andere Proteasen (Hoffmann et al., 2020). ACE-2 und TMPRSS2 werden auf hohem Niveau im Nasenepithel koexprimiert, wodurch man sich die effiziente Vermehrung in und Ausscheidung von SARS-CoV-2 aus den oberen Atemwegen erklärt (Sungnak et al., 2020). Über eine hohe ACE2 Dichte wurde nicht nur im Respirationstrakt, sondern z.B. auch auf Enterozyten, Gefäßendothelzellen, Nierenepithel und Myokardzellen berichtet (Hamming et al., 2004; Hikmet et al., 2020; Varga et al., 2020; Ziegler et al., 2020; Zou et al., 2020). Histopathologische Studien zeigten einen Organtropismus u.a. für Lunge, Darm, Niere, Herz und ZNS (Puelles et al., 2020; Tavazzi et al., 2020; Xiao et al., 2020).

Klinisch präsentiert sich die SARS-CoV-2 Infektion initial oft pulmonal im Sinne einer interstitiellen Pneumonie, die durch ein Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) kompliziert werden kann. Neben der Lunge sind aber häufig andere Organsysteme betroffen, was sich in einem breiten Spektrum z.T. schwerwiegender extrapulmonaler Manifestationen äußert (Gupta et al., 2020; Helms et al., 2020). Zugrunde liegende Pathomechanismen beinhalten: (i) Zytolyse, d.h. direkte Schädigung der Wirtszellen durch das replizierende Virus, (ii) eine dysregulierte, überschießende Immunantwort, die zu einem lebensgefährlichen Zytokinsturm führen kann (Schulte-Schrepping et al., 2020), (iii) organspezifische Entzündungsreaktionen (Abu-Raddad et al., 2021; Helms et al., 2020; Matschke et al., 2020; Meinhardt et al., 2021; Solomon, 2021) und (iv) eine Endothelschädigung, die mit Dysregulation des Renin-Angiotensin Systems einhergehen kann und z.B. thrombo-embolische Komplikationen nach sich zieht (Ackermann et al., 2020; Teuwen et al., 2020).

Virusvarianten

Seit Beginn der Zirkulation von SARS-CoV-2 im Menschen erwerben die Viren eine zunehmende Anzahl von polymorphen Nukleotidpositionen in verschiedenen Leserastern des viralen Genoms (wie z.B. S, nsp2, nsp6, RDRP, ORF3A, ORF8 und N), anhand derer die Viren in Clades bzw. Linien unterteilt werden können. Es wird derzeit intensiv beforscht/ untersucht, ob bzw. in welcher Form sich bestimmte Mutationen auf die Eigenschaften des Virus wie z.B. Übertragbarkeit, Virulenz oder Immunogenität auswirken [ zusammengefasst in: (Alm et al., 2020; Harvey et al., 2021) ].

Virusvarianten, die die Spike-Mutation D614G aufweisen, waren zu Beginn der Pandemie noch selten, herrschen aber mittlerweile weltweit vor. Der epidemische Erfolg wird in der Regel auf eine erhöhte Transmissibilität zurückgeführt (Korber et al., 2020). Auf Ebene des Erregers ist dies etwa mit einer Änderung im Bereich des Spike Proteins hin zu einer offeneren Konformation assoziiert, welche die Bindung an das ACE2 Rezeptorprotein der Zielzellen begünstigt (Yurkovetskiy et al., 2020). Dies resultiert in diesem Falle in höherer in vitro Infektiosität (niedrigere Infektionsdosis) von 614G Viruspartikeln, die sich insbesondere in Nasenepithelzellen auch effektiver vermehren als D614 Viruspartikel (Hou et al., 2020; Plante et al., 2020). Dies geht außerdem mit höherer Übertragungsrate im Tierexperiment (Hou et al., 2020) sowie höherer Viruslast in klinischen Proben aus dem oberen Respirationstrakt einher. Bei höherer Transmissibilität liegen allerdings keine Hinweise auf schwerere klinische Verläufe beim Menschen vor (Korber et al., 2020).

Als Variante unter Beobachtung (Variant of Interest, VOI) klassifiziert die WHO eine SARS-CoV-2- Variante, die (1) eine Phänotypänderung aufweist, bzw. Mutationen trägt, die sich vermutlich oder sicher auf den Phänotyp auswirken, und die (2) im Rahmen von community transmission mehrere Fallcluster oder Fälle in verschiedenen Ländern verursacht hat; oder (3) von der WHO als VOI klassifiziert wurde (World Health Organization, 2021). Die WHO pflegt eine entsprechende Übersicht.

Besorgniserregende Varianten (Variants of Concern, VOC) sind Virusvarianten mit veränderten Erregereigenschaften, die erwiesenermaßen die Epidemiologie (insbesondere erhöhte Transmissibilität/ Übertragbarkeit), die klinische Präsentation (insbesondere erhöhte Virulenz), oder die Effektivität von Gegenmaßnahmen, diagnostischen Nachweismethoden, Impfstoffen bzw. Therapeutika negativ beeinflussen (World Health Organization, 2021b).

Die WHO hat derzeit fünf SARS-CoV-2-Varianten als VOC kategorisiert: B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.617.2 und B1.529 (Oh et al., 2021; World Health Organization, 2021a). Gemäß dem ergänzenden und der Vereinfachung dienenden Nomenklatursystem der WHO werden diese nach griechischen Buchstaben in der Reihenfolge ihrer Entdeckung auch als Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Variante bezeichnet (World Health Organization, 2021c). Die Eigenschaften dieser VOCs sind in den folgenden Textabschnitten genauer beschrieben. Ein tabellarischer Überblick über die von der WHO ausgewiesenen VOCs sowie über die in Deutschland zirkulierenden VOIs findet sich unter www.rki.de/covid-19-varianten-nomenklatur.

Alpha (B.1.1.7; 501Y.V1)

Über die zunehmende Identifizierung und Verbreitung der initial als SARS-CoV-2 VOC 202012/01 bezeichneten Variante wurde seit Mitte Dezember 2020 aus dem Vereinigten Königreich (VK) berichtet (Public Health England, 2020; Rambaut et al., 2020). Diese Viren gehören der Linie B.1.1.7 (Alpha, 501Y.V1) an und zeichnen sich durch eine hohe Anzahl an nicht-synonymen Polymorphismen im Spike Protein [Deletion H69/V70; Deletion 144; N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H] sowie anderen Genombereichen aus, von denen mindestens vier Aminosäureänderungen Einfluss auf die phänotypischen Eigenschaften der Viren nehmen könnten:

N501Y: Erhöhung der Affinität für das zelluläre ACE2 Rezeptorprotein (Starr et al., 2020; Zahradník et al., 2021)

ΔH69/ΔV70 Deletion: Gehäuftes Auftreten gemeinsam mit anderen Mutationen der Rezeptorbindungsdomäne des S Proteins.

P681H: Könnte die Prozessierung der benachbarten Furinspaltstelle modifizieren.

ORF8 Q27stop: Diese Mutation resultiert im Ausfall des ORF8 Gens, dessen funktionale Bedeutung bislang ungeklärt ist.

Infektionen mit der Alpha (B.1.1.7)- Variante gehen mit erhöhter Fallsterblichkeitsrate einher (Challen et al., 2021; Davies et al., 2021b; European Centre for Disease Prevention and Control, 2020; New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group, 2021). Epidemiologische und phylodynamische Daten / Modellierungen implizieren eine rund 1.5-fach erhöhte Reproduktionszahl der B.1.1.7 Variante (Davies et al., 2021a; Vöhringer et al., 2020; Volz et al., 2021); Kontaktnachverfolgungsdaten von Public Health England zeigen eine höhere Rate an infizierten Kontaktpersonen an (Public Health England, 2021a). Daher geht man davon aus, dass die Alpha (B.1.1.7)-Variante eine höhere Übertragbarkeit aufweist. Ursächliche Mechanismen, die hierbei diskutiert werden, sind beispielsweise höhere Viruslasten, die in mehreren (Jones et al., 2021; Kidd et al., 2021), aber nicht allen (Kissler et al., 2021; Walker et al., 2021) Studien zu dieser Fragestellung gefunden wurden, sowie eine höhere ACE2-Rezeptoraffinität des B.1.1.7 Spikeproteins, die für den isolierten N501Y Polymorphismus in vitro beobachtet wurde (Starr et al., 2020; Zahradník et al., 2021).

Das Spike-Protein ist nach derzeitigem Kenntnisstand die wichtigste Zielstruktur für die Wirkung neutralisierender Antikörper. Polymorphismen in diesem Protein könnten sich daher auf die Effektivität der Impfantwort auswirken. Die zugelassenen mRNA-Impfstoffe wirken effektiv gegen die Alpha (B.1.1.7)-Variante (Abu-Raddad et al., 2021; Dagan et al., 2021; Muik et al., 2021; Wang et al., 2021a; Wu et al., 2021b).

Die Alpha (B.1.1.7)-Variante entwickelte sich in der ersten Jahreshälfte 2021 nicht nur in Großbritannien sondern auch in vielen anderen Ländern einschließlich der Bundesrepublik Deutschland zur vorherrschenden Variante (Borges et al., 2021; Statens Serum Institut, 2021), siehe auch www.rki.de/covid-19-voc-berichte. Mittlerweile herrscht jedoch sowohl in Deutschland als auch weltweit die Omikronvariante (s.u.) vor.

Bei B.1.1.7 mit E484K handelt es sich um eine Sonderform der Alpha (B.1.1.7)-Variante. Sie weist die zusätzliche Mutation E484K im Spike-Protein auf, die auch in den Varianten B.1.351 und P.1 auftritt (siehe unten) und das Virus unempfindlicher gegen bereits gebildete neutralisierende Antikörper macht. Daher vermutet man, dass die derzeit eingesetzten Impfstoffe gegen diese Variante eine geringere Wirksamkeit aufweisen könnten.

B.1.351 (Beta; 501Y.V2)

Im Dezember 2020 wurde erstmals vom vermehrten Auftreten einer SARS-CoV-2 Variante in Südafrika (B.1.351, Beta, 501Y.V2) berichtet, die zahlreiche nichtsynonyme Mutationen im S Protein aufweist [L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V], darunter drei Aminosäureaustausche im Bereich der RBD (K417N, E484K and N501Y) (Tegally et al., 2020). Auch für diese Variante wird erhöhte Transmissibilität diskutiert (Pearson et al., 2021a; Tegally et al., 2020); interessanterweise weisen in vitro Daten auf eine Erhöhung der ACE2-Rezeptoraffinität hin, wenn die Polymorphismen E484K und N501Y kombiniert auftreten (Zahradník et al., 2021). Bereits länger ist bekannt, dass die Polymorphismen K417N und E484K die Sensitivität des Virus gegen neutralisierende Antikörper mindern. Dies deutet darauf hin, dass nach Infektion mit der Ursprungsvariante bzw. Impfung mit einem auf dieser beruhenden Impfstoff die Immunantwort gegen Beta (B.1.351) in ihrer Wirksamkeit reduziert ist (Andreano et al., 2021; Greaney et al., 2021b; Wang et al., 2021b; Weisblum et al., 2020). Dazu passend ist die Neutralisierungsaktivität von Rekonvaleszenten- bzw. Geimpftenplasma gegenüber dieser Variante verringert (Cele et al., 2021a; Wang et al., 2021a; Wibmer et al., 2021); auch gibt es Hinweise, dass nach durchgemachter Infektion mit einer zuvor zirkulierenden SARS-CoV-2 Variante Reinfektionen mit Beta (B.1.351) gehäuft auftreten (Shinde et al., 2021). Klinische Phase 3 Studien zur Impfstoffwirksamkeit deuten ebenfalls auf verminderte Effektivität bestimmter Impfstoffe gegen Infektionen durch diese Variante hin (Madhi et al., 2021). Die Effektivitätsminderung ist für einige Impfstoffgruppen wenig ausgeprägt (Abu-Raddad et al., 2021), es sind jedoch dennoch Impfstoffanpassungen durch die Entwickler erfolgt (Choi et al., 2021).

Gamma (P.1; 501Y.V3)

Bei Reisenden aus dem brasilianischen Staat Amazonas wurde erstmals eine SARS-CoV-2 Variante nachgewiesen, die von der Linie B.1.1.28 abstammt, als P.1 (Gamma, 501Y.V.3) bezeichnet wird, und sich mittlerweile in ganz Brasilien verbreitet hat. Diese Variante weist eine Reihe von S-Protein Polymorphismen auf [L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F], und ähnelt in bestimmten RBD-Schlüsselpositionen (K417, E484, N501) der Beta (B.1.351)-Variante. Auch für diese Variante werden eine erhöhte Transmissibilität, verringerte Effektivität neutralisierender Antikörper sowie erhöhte Virulenz diskutiert (Faria et al., 2021a; Faria et al., 2021b).

Delta (B.1.617.2)

Im Mai 2021 erklärte die WHO die in Indien entdeckte SARS-CoV-2 Linie B.1.617.2 (Delta) zur besorgniserregenden Variante. Für diese bestehen deutliche Hinweise auf eine erhöhte Übertragbarkeit: Zum einen weist B.1.617.2 (Delta) eine höhere Fallanstiegsrate auf als die zuvor in Großbritannien vorherrschende Alpha (B.1.1.7)-Variante. Zum anderen zeigen Kontaktnachverfolgungsdaten, dass für Delta (B.1.617.2)-Infizierte der Anteil infizierter Kontaktpersonen höher ist [245/1959 (12.5%)] als für Alpha (B.1.1.7)-Infizierte [4950/61187 (8.1%)] (Public Health England, 2021b). Basierend auf der höheren Übertragbarkeit von Delta gegenüber Alpha und von Alpha gegenüber der Ursprungsvariante wurde für die Basisreproduktionszahl (R0) von Delta ein Wert zwischen 6 und 7 geschätzt (Burki, 2021). Für Delta (B.1.617.2)-Infektionen sind im Vergleich zu Alpha (B.1.1.7)-Infektion höhere Raten an Hospitalisation, Intensivpflichtigkeit der Betroffenen und Tod beobachtet worden, was auf eine höhere Virulenz dieser Variante hinweist (Fisman and Tuite, 2021; Public Health England, 2021c; Sheikh et al., 2021).

Im Spike-Protein zeigt die Delta (B.1.617.2)-Variante folgende Polymorphismen: T19R, Deletion 157-158, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N (Scripps Institute, 2021). Für den isolierten L452R Aminosäureaustausch wurde in vitro gezeigt, dass mutierte Viruspartikel höhere ACE2-Rezeptor-Affinität und verstärkte Infektiosität aufweisen (Motozono et al., 2021). Laborexperimentelle Daten deuten außerdem darauf hin, dass diese Mutation eine Veränderung der antigenen Eigenschaften mit sich bringt (Motozono et al., 2021; Public Health England, 2021b).

Der P681R Austausch ist in vitro mit verstärkter Spaltung des S-Proteins an der S1/S2 Schnittstelle assoziiert, was die Übertragbarkeit fördern könnte (Peacock et al., 2021).

Laborexperimentell wurde für die Deltavariante eine Verringerung der Neutralisierbarkeit durch Rekonvaleszentenseren gezeigt (Liu et al., 2021; Planas et al., 2021). Während im experimentellen System von Liu et al. dieser Verlust weniger stark ausgeprägt schien als für Beta (Liu et al., 2021), konnten Planas et al. ein Jahr nach Erkrankung bei ~50% der Genesenen weder gegen Beta noch gegen Delta Neutralisierungsaktivität nachweisen (Planas et al., 2021). Auch für Impfseren bestand verringerte Neutralisierbarkeit, insbesondere nach Verabreichung nur einer Impfdosis (Liu et al., 2021; Planas et al., 2021).

Beobachtungsstudien zur klinischen Impfstoffwirksamkeit zeigten, dass die klinische Schutzwirkung von Impfungen nach Verabreichung nur einer Impfdosis gegenüber der Delta-Variante deutlich reduziert ist (Lopez Bernal et al., 2021; Nasreen et al., 2021). Laut Lopez-Bernal et al. lag die Schutzwirkung gegen symptomatische Delta (B.1.617.2)- Infektionen nach einer Impfdosis (mRNA- oder Vektorimpfstoff) bei 36% (95%CI: 23 – 46%) und damit unterhalb der Schutzwirkung gegen symptomatische Alpha (B.1.1.7)- Infektionen, welche 48% (42–53%) beträgt. Nach vollständiger Impfung fand man eine Schutzwirkung des m-RNA Impfstoffs von 88% (85 – 90%), etwas unterhalb der 94% (92–95%) Schutzwirkung desselben Impfstoffes gegen symptomatische Alpha (B.1.1.7)- Infektionen. Die Schutzwirkung des in UK verwendeten Vektorimpfstoffes gegen symptomatische B.1.617.2 Infektionen lag mit 67% (61–72%) etwas unterhalb der 75% (68–79%) Schutzwirkung dieses Impfstoffes gegen symptomatische B.1.1.7 Infektionen (Lopez Bernal et al., 2021). Nach Verabreichung von zwei Impfdosen besteht für die in Deutschland zugelassenen Impfstoffe eine gute Schutzwirkung gegen symptomatische Infektion, insbesondere gegen schwere Verläufe (Lopez Bernal et al., 2021; Nasreen et al., 2021; Stowe et al., 2021).

Die B.1.617.2 (Delta-) Variante wird seit März 2021 in Deutschland nachgewiesen und war monatelang die vorherrschende Variante in Deutschland.

Omikron (B.1.1.529)

Am 26.11.2021 erklärte die WHO die neuartige SARS-CoV-2 Variante der Pangolin-Linie B.1.1.529 zur besorgniserregenden Virusvariante mit der Bezeichnung Omikron, der mittlerweile drei Sublinien (BA.1, BA.2 und BA.3) zugerechnet werden. Die Omikron-Variante wurde erstmals in Südafrika nachgewiesen und stellt mittlerweile weltweit die vorherrschende Variante dar. In Deutschland war initial die Sublinie BA.1 für die Mehrzahl der Omikroninfektionen verantwortlich, mittlerweile herrscht aber die Sublinie BA.2 vor, so wie in anderen Ländern auch (Lyngse et al., 2022; Wolter et al., 2022a). Phylogenetische Untersuchungen zeigen, dass die Omikron-Variante sehr stark von anderen SARS-CoV-2-Varianten bzw. VOCs und VOIs divergiert. Im Vergleich zum ursprünglichen SARS-CoV-2 Virus zeigt sie rund 50 Aminosäureänderungen, deren Mehrzahl (~32 für B.1.1.529) im Spike-Protein lokalisiert ist. Für mehrere dieser Aminosäureänderungen [Spike: K417N, S477N, E484A, N501Y, D614G, H655Y, P681H] ist eine phänotypische Auswirkung beschrieben (z.B. Immunevasion) (Andreano et al., 2021; Greaney et al., 2021a; Starr et al., 2020; Weisblum et al., 2020; Zahradnik et al., 2021), die Bedeutung anderer Aminosäureänderungen ist noch unklar. Die Omikron-Sublinien BA.1 und BA.2 unterscheiden sich voneinander in >50 Aminosäurepositionen.

Auswirkungen der Veränderungen des Virus auf die Sensitivität von Antigen-Schnelltesten werden vom Paul Ehrlich-Institut untersucht und bewertet.

Immunevasion
Die Omikronvariante ist epidemiologisch häufig mit Reinfektionen und Infektionen trotz Impfung assoziiiert (Andrews et al., 2021; Brandal et al., 2021; Eggink et al., 2022; Espenhain et al., 2021; Pulliam et al., 2021; UK Health Security Agency, 2021a). Der Impfschutz gegenüber symptomatischer Infektion ist nach zweifacher Impfung deutlich reduziert relativ zum Schutz gegen bisher zirkulierende Varianten. Eine dritte Impfdosis resultiert zunächst in erhöhtem Impfschutz gegen symptomatische Omikroninfektionen (Andrews et al., 2021; Pulliam et al., 2021; UK Health Security Agency, 2021a, b). Erste Studien zum Impfschutz gegen hospitalisierungspflichtige Erkrankung weisen dabei auf eine Impfeffektivität von 64% (95% KI: 54-71%) nach zweifacher Impfung hin, die innerhalb von 6 Monaten auf 44% (30-54%) abnimmt, sich durch eine dritte Impfdosis auf 92% (89-94%, Woche 2-4) steigern lässt und auch 10+ Wochen nach dritter Impfung noch 83% (78-87) beträgt (UK Health Security Agency, 2022). Generell ist die Schutzwirkung der Impfung gegen schwere oder gar tödliche Erkrankung deutlich weniger beeinträchtigt als die Schutzwirkung gegen Infektion, insbesondere wenn drei Impfungen erfolgt sind (Chemaitelly et al., 2022; Tseng et al., 2022).

Jeweils aktualisierte Informationen zu diesem Thema (Wirksamkeit von Impfstoffen) werden an entsprechenden Fundstellen veröffentlicht (Harder et al., 2021).

Zu diesen Ergebnissen passend zeigte sich, dass die Omikronvariante bzw. die aktuell zirkulierenden Sublinien BA.1 und BA.2 in vitro nur eingeschränkt bzw. gar nicht durch die Seren von zweifach Geimpften und von Genesenen neutralisierbar war. Mit Seren von dreifach Geimpften sowie von geimpften Genesenen ließ sich die Omikronvariante (sowie BA.1 und BA.2) hingegen in vielen Fällen neutralisieren; anhand der jetzigen Datenlage ist noch unklar, wie lange nach dritter Impfung die Neutralisierungsaktivität vorhält (Cele et al., 2021b; Iketani et al., 2022; Liu et al., 2021b; Rossler et al., 2022; Schmidt et al., 2021; Wilhelm et al., 2021). Auch gegen mehrere der zugelassenen, therapeutisch eingesetzten monoklonalen Antikörper (mAK) besteht Resistenz (Hoffmann et al., 2022; Liu et al., 2021b; Planas et al., 2021a; Wilhelm et al., 2021). Gegen die Sublinie BA.1 ist der therapeutische mAK Sotrovimab wirksam, gegen die Sublinie BA.2 der in den USA notfallzugelassene mAK Bebtelovimab. Die mAK Kombination Cilgevimab/Tixagevimab (Evusheld) ist in vitro auch gegen BA.1 wirksam, für BA.2 variieren diesbezüglich die Angaben (Iketani et al., 2022; Liu et al., 2021b; VanBlargan et al., 2022; Zhou et al., 2022).

Erste Studien über die antigene Distanz der Omikronvariante zur ursprünglichen Virusvariante sowie zu vorausgegangenen VOCs weisen auf deutliche serologische Unterschiede hin (Rossler et al., 2022; van der Straten et al., 2022). Hierbei fanden sich Neutralisationstiter in Seren von Geimpften und Genesenen gegen Omikron, die 32-fach niedriger waren als gegen Alpha, Beta, Gamma und Delta; auf der Basis dieser Daten bildet Omikron ein separates antigenes Cluster, das zukünftig eine Impfstoffanpassung erforderlich machen könnte (van der Straten et al., 2022).

Zusammenfassend besitzt die Omikronvariante immunevasive Eigenschaften, die bei nur zweifach Geimpften sowie bei ungeimpften Genesenen stärker zum Tragen kommen als bei dreifach Geimpften (Schmidt et al., 2021; Wilhelm et al., 2021). Es gibt deutliche Hinweise, dass die Schutzwirkung der Impfung gegen Infektion bzw. Transmission im Vergleich zu früheren Varianten reduziert ist, während ein guter Schutz vor schwerer Erkrankung besteht, insbesondere nach dreifacher Impfung. Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass für geimpfte Personen mit einer Omikroninfektion ein geringeres Hospitalisierungsrisiko als für geimpfte Personen mit einer Deltainfektion besteht (Ferguson et al., 2021; Tseng et al., 2022; Wolter et al., 2022b). Hinsichtlich der Herausforderungen für das Gesundheitssystem muss dabei auch die Zahl der Infizierten berücksichtigt werden.

Humorale Immunität nach Omikroninfektion
Bei geimpften Personen wurde nach natürlicher Omikroninfektion eine erhöhte in vitro Neutralisierungsaktivität beobachtet, die sich nicht nur gegen die Omikron-Variante sondern, im Sinne einer Kreuzimmunität, auch wirksam gegen andere Varianten wie z.B. die Deltavariante richtete (Khan et al., 2021; Suryawanshi et al., 2022; Zhou et al., 2021). Allerdings gibt es Hinweise, dass Omikron-assoziierte Impfdurchbrüche, die klinisch mild verlaufen, eher geringe Anstiege der Neutralisierungstiter insbesondere gegen die Deltavariante nach sich ziehen (geringer als eine Auffrischimpfung) (Servellita et al., 2022). Bei ungeimpften (möglicherweise genesenen) Personen zeigte sich nach Omikroninfektion ebenfalls deutlich erhöhte Neutralisierungsaktivität gegen die Omikronvariante, kaum jedoch gegen die Deltavariante (Khan et al., 2021). Auch tierexperimentell zeigte sich bei immunologisch naiven Mäusen nach Omikroninfektion lediglich Neutralisierungsaktivität gegen die Omikron-, nicht aber gegen die Deltavariante (Suryawanshi et al., 2022). Nach derzeitigem Kenntnisstand sind Ausmaß, Breite und Tragfähigkeit der humoralen Immunität nach Omikroninfektion also abhängig vom Impfstatus und vom klinischen Schweregrad der Infektion: eine breite (auch gegen andere Varianten wirksame), ausgeprägte und anhaltende Immunantwort stellt sich besonders wahrscheinlich nach Impfdurchbrüchen mit moderat bis schwerem Krankheitsverlauf ein (Servellita et al., 2022).

Transmission
Die schnelle Verbreitung der Omikronvariante (Dynamik der Ausbreitung in betroffenen Regionen) deutet auf einen Übertragungsvorteil gegenüber der Deltavariante hin. Erste Studien zur Transmission der Omikronvariante in englischen Haushalten zeigten, dass 19% (23/121) der Omikron-Indexfälle mit Folgefällen im selben Haushalt assoziiert waren, während dies nur für 8.3 % (6.058/72.761) der Delta-Indexfälle der Fall war (Beobachtungszeitraum: 15.-28.11.2021). Hieraus wurde ein erhöhtes Übertragungsrisiko gegenüber der Deltavariante abgeleitet, welches einer bereinigten Odds Ratio von 3.2 (95%CI 2.0-5.0, p <0.001) entspricht (Pulliam et al., 2021; UK Health Security Agency, 2021a); dementsprechend schätzt man die effektive Reproduktionszahl RE von Omikron 3.2-mal höher als RE (Delta) (Ito et al., 2021; Nishiura et al., 2021). Das RE der Sublinie BA.2 ist 1.4-mal höher als RE (BA.1) (Yamasoba et al., 2022).

Hinweise auf einen relevanten Beitrag der Immunevasion zum Übertragungsvorteil der Omikronvariante ergaben sich aus einer dänischen Vorabveröffentlichung. Diese beschrieb höhere Ansteckungsraten unter Haushaltskontakten von Omikron-Infizierten als unter Haushaltskontakten von Delta-Infizierten, wobei sich die geringste Erhöhung der Ansteckungsraten unter ungeimpften und die stärkste Erhöhung der Ansteckungsraten unter dreifach geimpften Haushaltskontakten fand (Lyngse et al., 2021). Modellierungsdaten deuten darauf hin, dass die rasche Verbreitung der Omikronvariante neben ihren immunevasiven Eigenschaften, auf einer Erhöhung der Übertragbarkeit, etwa durch Veränderungen in der Ausscheidungskinetik, dem Ausscheidungsmodus oder der Infektionsdosis zurückzuführen sei (Pearson et al., 2021b).

Pathogenese
Erste in vitro und ex vivo Untersuchungen zur virologischen Charakterisierung weisen darauf hin, dass die Omikronvariante im Vergleich zu anderen SARS-CoV-2-Varianten weniger effizient im Lungengewebe replizieren könnte (Abdelnabi et al., 2021; Bentley et al., 2021; Meng et al., 2021; Peacock et al., 2022; The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, 2021; University of Hong Kong, 2021) und eine geringere Syncytialbildung als andere Varianten induziert (Meng et al., 2021; Peacock et al., 2022; The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, 2021); in vivo zeigt sich eine verringerte Virulenz im Tiermodell (Abdelnabi et al., 2021; Bentley et al., 2021; Suryawanshi et al., 2022; The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, 2021). Der ACE2-Rezeptor-abhängige Zelleintritt scheint bei Omikron, im Gegensatz zu anderen SARS-CoV-2-Varianten, unabhängig von einer Spaltung durch die zelluläre Protease TMPRSS2 und unter Nutzung einer endosomalen Eintrittsroute erfolgen zu können. Es wird vermutet, dass dem Virus so eine höhere Zahl potentiell infizierbarer Zellen im oberen Respirationstrakt zur Verfügung stünden, was dort in einer beschleunigten Virusvermehrung resultiere (Meng et al., 2021; Peacock et al., 2022). Initiale Hinweise auf eine deutlich gesteigerte Replikationseffizienz zumindest im oberen Respirationstrakt finden sich in vielen experimentellen Systemen, und es wird vermutet, dass diese zur erhöhten Transmissibilität der Omikronvariante beitrage (Meng et al., 2021; Peacock et al., 2022; Syed et al., 2021).

Eine Änderung des Wirtszelltropismus könnte auch dafür verantwortlich sein, dass im Vergleich zu früheren Virusvarianten möglicherweise höhere Virusmengen im Speichel ausgeschieden werden als über die Schleimhaut im Nasopharynx-Bereich (Marais et al., 2021).

Eine Vorabveröffentlichung berichtet, dass die Subvariante BA.2, anders als BA.1, Synzytialbildung induziert, die in ihrem Ausmaß etwa der Deltavariante vergleichbar ist. Auch zeigten sich in immunologisch naiven Hamstern Hinweise auf erhöhte Virulenz von BA.2 gegenüber BA.1. Diese Experimente wurden unter Verwendung chimerischer Viren durchgeführt, was die Aussagekraft der Ergebnisse unter Umständen limitiert (Yamasoba et al., 2022).

Virusausscheidung
Erste Untersuchungen zur Ausscheidungskinetik der Omikronvariante sind in überwiegend geimpften Patientenkollektiven an Nasopharynx- (National Institute of Infectious Diseases Disease Control and Prevention Center, 2022) bzw. kombinierten Oropharynx-/ Nasenvorhofabstrichen erfolgt (Hay et al., 2022). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass, ebenso wie bei anderen Varianten, replikationskompetentes Virus zumindest bis neun Tage nach Symptombeginn ausgeschieden werden kann (National Institute of Infectious Diseases Disease Control and Prevention Center, 2022). Omikroninfektionen scheinen sich weder in der Zahl messbarer SARS-CoV-2 Genomkopien (Hay et al., 2022) noch in der Menge ausgeschiedener infektiöser Partikel (Puhach et al., 2022) erheblich von Deltainfektionen zu unterscheiden. Hay et al. beschrieben gegenüber Delta leicht verringerte Spitzenwerte der Viruslast (PCR) sowie eine leicht verkürzte Ausscheidungsdauer, wobei dies möglicherweise aber auch auf eine höhere Impfrate unter Omikron-infizierten Personen zurückzuführen sein könnte (Hay et al., 2022)

Die virologische und klinisch-epidemiologische Charakterisierung dieser neuen besorgniserregenden Variante ist Gegenstand von Untersuchungen, die derzeit stattfinden und die zur fortlaufenden Erweiterung des Kenntnisstandes hinsichtlich der Infektionsdosis, des Infektionsverlaufes, der Ausscheidungskinetik und der Virulenz der Omikronvariante beitragen.

Bei der epidemiologischen Untersuchung eines Superspread-Ereignisses in Norwegen fand sich eine im Vergleich zu anderen Varianten verringerte mediane Inkubationszeit (3 Tage, range 0-8 Tage; n=81) (Brandal et al., 2021); auch in einer kleinen amerikanischen Ausbruchsstudie (n=6) fand sich eine mediane Inkubationszeit von 3 Tagen (Jansen L, 2021). Passend dazu gibt es Hinweise auf eine im Vergleich zur Deltavariante verkürzte Generationszeit [serielles Intervall: Omikron, 2.2 (± 1.6) Tage; Delta, 3.3 Tage] (Hwang et al., 2021; Kim et al., 2021). .

Klinische Manifestation
Klinisch gibt es Hinweise darauf, dass Omikron-Infektionen häufiger mit Halsschmerzen und seltener mit Geschmacks-/ Geruchsverlust einhergehen könnten als Deltainfektionen (UK Health Security Agency, 2022). Es gibt auch bildgebende Hinweise, dass die Infektion mit der Omikron-Variante den Naso- und Oropharynx-Raum sowie Tonsillen und zervikale Lymphknoten stärker betreffen könnte als Infektionen mit anderen Varianten, welche die Lungen stärker involvierten (Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI), 2022). Daten aus Südafrika zum klinischen Schweregrad der Infektion mit der Omikronvariante weisen darauf hin, dass es im Vergleich zur sehr virulenten Deltavariante (Fisman and Tuite, 2021; Public Health England, 2021c; Sheikh et al., 2021) signifikant seltener zu Hospitalisierungen und zu schweren Krankheitsverläufen kommt; für Kinder <5 Jahren bestand verglichen mit anderen Altersgruppen ein höheres Hospitalisierungsrisiko [aOR 9.3 (95% CI 5.2-16.8)] (Wolter et al., 2022b). U.a. aufgrund des niedrigen Durchschnittsalters und der hohen Seroprävalenz in der betroffenen Population lassen sich die südafrikanische Daten zur Krankheitsschwere nicht uneingeschränkt verallgemeinern. Mittlerweile weisen auch klinische Daten aus anderen Ländern darauf hin, dass Omikron-Infektionen weniger schwer verlaufen als Delta-Infektionen ((Iuliano et al., 2022; Nyberg et al., 2022; UK Health Security Agency, 2021b; Wang et al., 2022). Man geht davon aus, dass die intrinsische Virulenz der Omikronvariante niedriger ist als die der Deltavariante, dass aber die erhöhte Immunität der Omikron-infizierten Personen wesentlich zur beobachteten geringeren Krankheitsschwere beiträgt (Bhattacharyya and Hanage, 2022). Die BA.2 Subvariante ist laut ersten klinisch-epidemiologischen Studien aus Südafrika und dem Vereinigten Königreich nicht mit stark erhöhter Krankheitsschwere verbunden (Wolter et al., 2022a).
Eine dreimalige Impfung verringerte das Hospitalisierungsrisiko einer Omikroninfektion (Collie et al., 2021; Tseng et al., 2022; UK Health Security Agency, 2021b). In welchem Maß Infektionen mit der Omikron-Variante zu Langzeitfolgen führen, ist bislang unklar.

SARS-CoV-2 Rekombinanten

Rekombination ist der Austausch von genetischem Material zwischen Genomen, hier unterschiedlicher Virusvarianten. Dieser Vorgang kann evolutionär relevant sein, da er die genetische Variation erhöhen und so zu neuartigen Selektionsvorteilen führen kann. Rekombinationsereignisse kommen bei Betacoronaviren recht häufig vor (Bobay et al., 2020; Bolze et al., 2022; Corman et al., 2014; Garvin et al., 2021; Jackson et al., 2021). Betacoronavirus-Rekombinanten können sich in ihren phänotypischen Eigenschaften von den Elternlinien unterscheiden und diese z.B. hinsichtlich ihrer replikativen Fitness übertreffen (Schroeder et al., 2021). Insofern gebührt dem Nachweis von Rekombinanten bei der molekularen SARS-CoV-2 Surveillance besondere Aufmerksamkeit. Er ist jedoch auch mit einigen Herausforderungen verbunden, da echte Rekombinanten von Koinfektionen ohne Rekombinationsereignis, Kontaminationen, sowie Sequenzier- und Genomrekonstruktionsfehlern unterschieden werden müssen.

Voraussetzung für das Auftreten einer nachweisbaren Rekombination ist, dass dieselbe Zelle innerhalb eines Individuums mit genetisch unterschiedlichen Viren koinfiziert ist. Die hierzu erforderliche Koinfektion eines Individuums ist am wahrscheinlichsten, wenn mehrere Viruslinien innerhalb einer Population kozirkulieren und wenn die Virusprävalenz hoch ist (Jackson et al., 2021). Rekombinante Viren werden nun zunehmend entdeckt (Bolze et al., 2022; Colson et al., 2022), passend zu der Kozirkulation unterschiedlicher Viruslinien (Delta und Omikron bzw. BA.1 und BA.2), hohen Infektionszahlen und intensiver molekularen Surveillance. Für drei vielfach detektierte Rekombinanten sind eigene Pangolin-Linien etabliert worden: XD (Delta x Omikron-BA.1), XE (BA.1 x BA.2) und XF (Delta x Omikron-BA.1) [https://github.com/cov-lineages/pango-designation/releases/tag/v1.2.133]. Die klinisch-epidemiologische und virologische Charakterisierung dieser rekombinanten SARS-CoV-2-Linien ist noch im Gange.

Weitere Informationen
Jeweils aktuelle Informationen des RKI zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland finden sich im ausführlichen Wochenbericht des RKI. Darüber hinaus stellt das RKI eine Hilfestellung zur Ableitung variantenspezifischer PCR-Testungen aus charakteristischen Aminosäure-Austauschen und Deletionen bei SARS-CoV-2 zur Verfügung.

Referenzen

Abdelnabi, R., Foo, C.S., Zhang, X., Lemmens, V., Maes, P., Slechten, B., Raymenants, J., André, E., Weynand, B., Dallemier, K., et al. (2021). The omicron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 variant of concern does not readily infect Syrian hamsters. bioRxiv, 2021.2012.2024.474086.

Abu-Raddad, L.J., Chemaitelly, H., Butt, A.A., and National Study Group for, C.-V. (2021). Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants. N Engl J Med 385, 187-189.

Ackermann, M., Verleden, S.E., Kuehnel, M., Haverich, A., Welte, T., Laenger, F., Vanstapel, A., Werlein, C., Stark, H., Tzankov, A., et al. (2020). Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med 383, 120-128.

Alm, E., Broberg, E.K., Connor, T., Hodcroft, E.B., Komissarov, A.B., Maurer-Stroh, S., Melidou, A., Neher, R.A., O'Toole, A., Pereyaslov, D., et al. (2020). Geographical and temporal distribution of SARS-CoV-2 clades in the WHO European Region, January to June 2020. Euro Surveill 25.

Andreano, E., Piccini, G., Licastro, D., Casalino, L., Johnson, N.V., Paciello, I., Dal Monego, S., Pantano, E., Manganaro, N., Manenti, A., et al. (2021). SARS-CoV-2 escape from a highly neutralizing COVID-19 convalescent plasma. Proc Natl Acad Sci U S A 118.

Andrews, N., Stowe, J., Kirsebom, F., Toffa, S., Rickeard, T., Gallagher, E., Gower, C., Kall, M., Groves, N., O’Connell, A.-M., et al. (2021). Effectiveness of COVID-19 vaccines against the Omicron (B.1.1.529) variant of concern. medRxiv, 2021.2012.2014.21267615.

Bentley, E.G., Kirby, A., Sharma, P., Kipar, A., Mega, D.F., Bramwell, C., Penrice-Randal, R., Prince, T., Brown, J.C., Zhou, J., et al. (2021). SARS-CoV-2 Omicron-B.1.1.529 Variant leads to less severe disease than Pango B and Delta variants strains in a mouse model of severe COVID-19. bioRxiv, 2021.2012.2026.474085.

Bhattacharyya, R.P., and Hanage, W.P. (2022). Challenges in Inferring Intrinsic Severity of the SARS-CoV-2 Omicron Variant. N Engl J Med 386, e14.

Bobay, L.M., O'Donnell, A.C., and Ochman, H. (2020). Recombination events are concentrated in the spike protein region of Betacoronaviruses. PLoS Genet 16, e1009272.

Bolze, A., White, S., Basler, T., Rossi, A.D., Roychoudhury, P., Greninger, A.L., Hayashibara, K., Wyman, D., Kil, E., Dai, H., et al. (2022). Evidence for SARS-CoV-2 Delta and Omicron co-infections and recombination. medRxiv, 2022.2003.2009.22272113.

Borges, V., Sousa, C., Menezes, S., Goncalves, A.M., Picao, M., Almeida, J.P., Vieita, M., Santos, R., Silva, A.R., Costa, M., et al. (2021). Tracking SARS-CoV-2 VOC 202012/01 (lineage B.1.1.7) dissemination in Portugal: insights from nationwide RT-PCR Spike gene drop out data. In Virologicalorg.

Brandal, L.T., MacDonald, E., Veneti, L., Ravlo, T., Lange, H., Naseer, U., Feruglio, S., Bragstad, K., Hungnes, O., Odeskaug, L.E., et al. (2021). Outbreak caused by the SARS-CoV-2 Omicron variant in Norway, November to December 2021. Euro Surveill 26.

Burki, T.K. (2021). Lifting of COVID-19 restrictions in the UK and the Delta variant. Lancet Respir Med.

Cele, S., Gazy, I., Jackson, L., Hwa, S.H., Tegally, H., Lustig, G., Giandhari, J., Pillay, S., Wilkinson, E., Naidoo, Y., et al. (2021a). Escape of SARS-CoV-2 501Y.V2 from neutralization by convalescent plasma. Nature 593, 142-146.

Cele, S., Jackson, L., Khoury, D.S., Khan, K., Moyo-Gwete, T., Tegally, H., San, J.E., Cromer, D., Scheepers, C., Amoako, D.G., et al. (2021b). Omicron extensively but incompletely escapes Pfizer BNT162b2 neutralization. Nature.

Challen, R., Brooks-Pollock, E., Read, J.M., Dyson, L., Tsaneva-Atanasova, K., and Danon, L. (2021). Risk of mortality in patients infected with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1: matched cohort study. BMJ 372, n579.

Chemaitelly, H., Ayoub, H.H., AlMukdad, S., Tang, P., Hasan, M.R., Yassine, H.M., Khatib, H.A.A., Smatti, M.K., Coyle, P., Kanaani, Z.A., et al. (2022). Duration of protection of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines against symptomatic SARS-CoV-2 Omicron infection in Qatar. medRxiv, 2022.2002.2007.22270568.

Choi, A., Koch, M., Wu, K., Chu, L., Ma, L., Hill, A., Nunna, N., Huang, W., Oestreicher, J., Colpitts, T., et al. (2021). Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 variant mRNA vaccine boosters in healthy adults: an interim analysis. Nat Med 27, 2025-2031.

Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L.G., and Gray, G. (2021). Effectiveness of BNT162b2 Vaccine against Omicron Variant in South Africa. N Engl J Med.

Colson, P., Fournier, P.-E., Delerce, J., Million, M., Bedotto, M., Houhamdi, L., Yahi, N., Bayette, J., Levasseur, A., Fantini, J., et al. (2022). Culture and identification of a “Deltamicron” SARS-CoV-2 in a three cases cluster in southern France. medRxiv, 2022.2003.2003.22271812.

Corman, V.M., Ithete, N.L., Richards, L.R., Schoeman, M.C., Preiser, W., Drosten, C., and Drexler, J.F. (2014). Rooting the phylogenetic tree of middle East respiratory syndrome coronavirus by characterization of a conspecific virus from an African bat. J Virol 88, 11297-11303.

Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses (2020). The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nat Microbiol 5, 536-544.

Cui, J., Li, F., and Shi, Z.L. (2019). Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. Nat Rev Microbiol 17, 181-192.

Dagan, N., Barda, N., Kepten, E., Miron, O., Perchik, S., Katz, M.A., Hernan, M.A., Lipsitch, M., Reis, B., and Balicer, R.D. (2021). BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Mass Vaccination Setting. N Engl J Med.

Davies, N.G., Abbott, S., Barnard, R.C., Jarvis, C.I., Kucharski, A.J., Munday, J.D., Pearson, C.A.B., Russell, T.W., Tully, D.C., Washburne, A.D., et al. (2021a). Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. Science.

Davies, N.G., Jarvis, C.I., Group, C.C.-W., Edmunds, W.J., Jewell, N.P., Diaz-Ordaz, K., and Keogh, R.H. (2021b). Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature 593, 270-274.

Eggink, D., Andeweg, S.P., Vennema, H., van Maarseveen, N., Vermaas, K., Vlaemynck, B., Schepers, R., van Gageldonk-Lafeber, A.B., van den Hof, S., Reusken, C.B., et al. (2022). Increased risk of infection with SARS-CoV-2 Omicron BA.1 compared with Delta in vaccinated and previously infected individuals, the Netherlands, 22 November 2021 to 19 January 2022. Euro Surveill 27.

Enjuanes, L., Smerdou, C., Castilla, J., Anton, I.M., Torres, J.M., Sola, I., Golvano, J., Sanchez, J.M., and Pintado, B. (1995). Development of protection against coronavirus induced diseases. A review. Adv Exp Med Biol 380, 197-211.

Espenhain, L., Funk, T., Overvad, M., Edslev, S.M., Fonager, J., Ingham, A.C., Rasmussen, M., Madsen, S.L., Espersen, C.H., Sieber, R.N., et al. (2021). Epidemiological characterisation of the first 785 SARS-CoV-2 Omicron variant cases in Denmark, December 2021. Euro Surveill 26.

European Centre for Disease Prevention and Control (2020). Rapid increase of a SARS-CoV-2 variant with multiple spike protein mutations observed in the United Kingdom – 20 December 2020. ECDC THREAT ASSESSMENT BRIEF.

Faria, N.R., Mellan, T.A., Whittaker, C., Claro, I.M., Candido, D.D.S., Mishra, S., Crispim, M.A.E., Sales, F.C.S., Hawryluk, I., McCrone, J.T., et al. (2021a). Genomics and epidemiology of the P.1 SARS-CoV-2 lineage in Manaus, Brazil. Science.

Faria, N.R., Morales Claro, I., Candido, D., Moyses Franco, L.A., Andrade, P.S., Coletti, T.M., Silva, C.A.M., Sales, F.C., Manuli, E.R., Aguiar, R.S., et al. (2021b). Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings.

Fehr, A.R., and Perlman, S. (2015). Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol Biol 1282, 1-23.

Ferguson, N., Ghani, A., Hinsley, W., Volz, E., and on behalf of the Imperial College COVID-19 response team (2021). Hospitalisation risk for Omicron cases in England (https://www.imperial.ac.uk/mrc-global-infectious-disease-analysis/covid-19/report-50-severity-omicron/). MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis,.

Fisman, D.N., and Tuite, A.R. (2021). Progressive Increase in Virulence of Novel SARS-CoV-2 Variants in Ontario, Canada. medRxiv, 2021.2007.2005.21260050.

Garvin, M.R., Prates, E.T., Romero, J., Cliff, A., Machado Gazolla, J.G.F., Pickholz, M., Pavicic, M., and Jacobson, D. (2021). Rapid expansion of SARS-CoV-2 variants of concern is a result of adaptive epistasis. bioRxiv, 2021.2008.2003.454981.

Graham, R.L., and Baric, R.S. (2010). Recombination, reservoirs, and the modular spike: mechanisms of coronavirus cross-species transmission. J Virol 84, 3134-3146.

Greaney, A.J., Loes, A.N., Crawford, K.H.D., Starr, T.N., Malone, K.D., Chu, H.Y., and Bloom, J.D. (2021). Comprehensive mapping of mutations in the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human plasma antibodies. Cell Host Microbe 29, 463-476 e466.

Gupta, A., Madhavan, M.V., Sehgal, K., Nair, N., Mahajan, S., Sehrawat, T.S., Bikdeli, B., Ahluwalia, N., Ausiello, J.C., Wan, E.Y., et al. (2020). Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med 26, 1017-1032.

Hamming, I., Timens, W., Bulthuis, M.L., Lely, A.T., Navis, G., and van Goor, H. (2004). Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol 203, 631-637.

Harder, T., Kulper-Schiek, W., Reda, S., Treskova-Schwarzbach, M., Koch, J., Vygen-Bonnet, S., and Wichmann, O. (2021). Effectiveness of COVID-19 vaccines against SARS-CoV-2 infection with the Delta (B.1.617.2) variant: second interim results of a living systematic review and meta-analysis, 1 January to 25 August 2021. Euro Surveill 26.

Harvey, W.T., Carabelli, A.M., Jackson, B., Gupta, R.K., Thomson, E.C., Harrison, E.M., Ludden, C., Reeve, R., Rambaut, A., Consortium, C.-G.U., et al. (2021). SARS-CoV-2 variants, spike mutations and immune escape. Nat Rev Microbiol 19, 409-424.

Hay, J., Kissler, S., Fauver, J., Mack, C., Tai, C., and et_al. ( 2022). Viral dynamics and duration of PCR positivity of the SARS-CoV-2 Omicron variant. Pre-print. https://dashharvardedu/handle/1/37370587.

Helms, J., Kremer, S., Merdji, H., Schenck, M., Severac, F., Clere-Jehl, R., Studer, A., Radosavljevic, M., Kummerlen, C., Monnier, A., et al. (2020). Delirium and encephalopathy in severe COVID-19: a cohort analysis of ICU patients. Crit Care 24, 491.

Hikmet, F., Mear, L., Edvinsson, A., Micke, P., Uhlen, M., and Lindskog, C. (2020). The protein expression profile of ACE2 in human tissues. Mol Syst Biol 16, e9610.

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Kruger, N., Herrler, T., Erichsen, S., Schiergens, T.S., Herrler, G., Wu, N.H., Nitsche, A., et al. (2020). SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 181, 271-280 e278.

Hoffmann, M., Kruger, N., Schulz, S., Cossmann, A., Rocha, C., Kempf, A., Nehlmeier, I., Graichen, L., Moldenhauer, A.S., Winkler, M.S., et al. (2022). The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization: Implications for control of the COVID-19 pandemic. Cell 185, 447-456 e411.

Hou, Y.J., Chiba, S., Halfmann, P., Ehre, C., Kuroda, M., Dinnon, K.H., 3rd, Leist, S.R., Schafer, A., Nakajima, N., Takahashi, K., et al. (2020). SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo. Science 370, 1464-1468.

Hwang, H., Lim, J.S., Song, S.A., Achangwa, C., Sim, W., Kim, G., and Ryu, S. (2021). Transmission dynamics of the Delta variant of SARS-CoV-2 infections in South Korea. J Infect Dis.

Iketani, S., Liu, L., Guo, Y., Liu, L., Huang, Y., Wang, M., Luo, Y., Yu, J., Yin, M.T., Sobieszczyk, M.E., et al. (2022). Antibody Evasion Properties of SARS-CoV-2 Omicron Sublineages. bioRxiv, 2022.2002.2007.479306.

Ito, K., Piantham, C., and Nishiura, H. (2021). Relative instantaneous reproduction number of Omicron SARS-CoV-2 variant with respect to the Delta variant in Denmark. J Med Virol.

Iuliano, A.D., Brunkard, J.M., Boehmer, T.K., Peterson, E., Adjei, S., Binder, A.M., Cobb, S., Graff, P., Hidalgo, P., Panaggio, M.J., et al. (2022). Trends in Disease Severity and Health Care Utilization During the Early Omicron Variant Period Compared with Previous SARS-CoV-2 High Transmission Periods - United States, December 2020-January 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 71, 146-152.

Jackson, B., Boni, M.F., Bull, M.J., Colleran, A., Colquhoun, R.M., Darby, A.C., Haldenby, S., Hill, V., Lucaci, A., McCrone, J.T., et al. (2021). Generation and transmission of interlineage recombinants in the SARS-CoV-2 pandemic. Cell 184, 5179-5188 e5178.

Jansen L, T.B., Lange K, et al., (2021). Investigation of a SARS-CoV-2 B.1.1.529 (Omicron) Variant Cluster — Nebraska, November–December 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 70, 1782–1784.

Jones, T.C., Biele, G., Muhlemann, B., Veith, T., Schneider, J., Beheim-Schwarzbach, J., Bleicker, T., Tesch, J., Schmidt, M.L., Sander, L.E., et al. (2021). Estimating infectiousness throughout SARS-CoV-2 infection course. Science 373.

Khan, K., Karim, F., Cele, S., San, J.E., Lustig, G., Tegally, H., Bernstein, M., Ganga, Y., Jule, Z., Reedoy, K., et al. (2021). Omicron infection enhances neutralizing immunity against the Delta variant. medRxiv, 2021.2012.2027.21268439.

Kidd, M., Richter, A., Best, A., Cumley, N., Mirza, J., Percival, B., Mayhew, M., Megram, O., Ashford, F., White, T., et al. (2021). S-variant SARS-CoV-2 lineage B1.1.7 is associated with significantly higher viral loads in samples tested by ThermoFisher TaqPath RT-qPCR. J Infect Dis.

Kim, D., Jo, J., Lim, J.-S., and Ryu, S. (2021). Serial interval and basic reproduction number of SARS-CoV-2 Omicron variant in South Korea. medRxiv, 2021.2012.2025.21268301.

Kissler, S.M., Fauver, J.R., Mack, C., Tai, C.G., Breban, M.I., Watkins, A.E., Samant, R.M., Anderson, D.J., Ho, D.D., Grubaugh, N.D., et al. (2021). Densely sampled viral trajectories suggest longer duration of acute infection with B.1.1.7 variant relative to non-B.1.1.7 SARS-CoV-2. medRxiv, 2021.2002.2016.21251535.

Korber, B., Fischer, W.M., Gnanakaran, S., Yoon, H., Theiler, J., Abfalterer, W., Hengartner, N., Giorgi, E.E., Bhattacharya, T., Foley, B., et al. (2020). Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus. Cell 182, 812-827 e819.

Laue, M., Kauter, A., Hoffmann, T., Moller, L., Michel, J., and Nitsche, A. (2021). Morphometry of SARS-CoV and SARS-CoV-2 particles in ultrathin plastic sections of infected Vero cell cultures. Sci Rep 11, 3515.

Liu, C., Ginn, H.M., Dejnirattisai, W., Supasa, P., Wang, B., Tuekprakhon, A., Nutalai, R., Zhou, D., Mentzer, A.J., Zhao, Y., et al. (2021a). Reduced neutralization of SARS-CoV-2 B.1.617 by vaccine and convalescent serum. Cell.

Liu, L., Iketani, S., Guo, Y., Chan, J.F., Wang, M., Liu, L., Luo, Y., Chu, H., Huang, Y., Nair, M.S., et al. (2021b). Striking Antibody Evasion Manifested by the Omicron Variant of SARS-CoV-2. Nature.

Liu, L., Wang, P., Nair, M.S., Yu, J., Rapp, M., Wang, Q., Luo, Y., Chan, J.F., Sahi, V., Figueroa, A., et al. (2020). Potent neutralizing antibodies against multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike. Nature 584, 450-456.

Lopez Bernal, J., Andrews, N., Gower, C., Gallagher, E., Simmons, R., Thelwall, S., Stowe, J., Tessier, E., Groves, N., Dabrera, G., et al. (2021). Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant. N Engl J Med.

Lyngse, F.P., Kirkeby, C.T., Denwood, M., Christiansen, L.E., Mølbak, K., Møller, C.H., Skov, R.L., Krause, T.G., Rasmussen, M., Sieber, R.N., et al. (2022). Transmission of SARS-CoV-2 Omicron VOC subvariants BA.1 and BA.2: Evidence from Danish Households. medRxiv, 2022.2001.2028.22270044.

Lyngse, F.P., Mortensen, L.H., Denwood, M.J., Christiansen, L.E., Møller, C.H., Skov, R.L., Spiess, K., Fomsgaard, A., Lassaunière, M.M., Rasmussen, M., et al. (2021). SARS-CoV-2 Omicron VOC Transmission in Danish Households. medRxiv, 2021.2012.2027.21268278.

Madhi, S.A., Baillie, V., Cutland, C.L., Voysey, M., Koen, A.L., Fairlie, L., Padayachee, S.D., Dheda, K., Barnabas, S.L., Bhorat, Q.E., et al. (2021). Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant. N Engl J Med.

Marais, G., Hsiao, N.-y., Iranzadeh, A., Doolabh, D., Enoch, A., Chu, C.-y., Williamson, C., Brink, A., and Hardie, D. (2021). Saliva swabs are the preferred sample for Omicron detection. medRxiv, 2021.2012.2022.21268246.

Matschke, J., Lutgehetmann, M., Hagel, C., Sperhake, J.P., Schroder, A.S., Edler, C., Mushumba, H., Fitzek, A., Allweiss, L., Dandri, M., et al. (2020). Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. Lancet Neurol 19, 919-929.

Meinhardt, J., Radke, J., Dittmayer, C., Franz, J., Thomas, C., Mothes, R., Laue, M., Schneider, J., Brunink, S., Greuel, S., et al. (2021). Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nat Neurosci 24, 168-175.

Meng, B., Ferreira, I.A.T.M., Abdullahi, A., Saito, A., Kimura, I., Yamasoba, D., Kemp, S.A., Goonawardane, N., Papa, G., Fatihi, S., et al. (2021). SARS-CoV-2 Omicron spike mediated immune escape, infectivity and cell-cell fusion. bioRxiv, 2021.2012.2017.473248.

Motozono, C., Toyoda, M., Zahradnik, J., Saito, A., Nasser, H., Tan, T.S., Ngare, I., Kimura, I., Uriu, K., Kosugi, Y., et al. (2021). SARS-CoV-2 spike L452R variant evades cellular immunity and increases infectivity. Cell Host Microbe 29, 1124-1136 e1111.

Muik, A., Wallisch, A.K., Sanger, B., Swanson, K.A., Muhl, J., Chen, W., Cai, H., Maurus, D., Sarkar, R., Tureci, O., et al. (2021). Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine-elicited human sera. Science 371, 1152-1153.

Nasreen, S., Chung, H., He, S., Brown, K.A., Gubbay, J.B., Buchan, S.A., Fell, D.B., Austin, P.C., Schwartz, K.L., Sundaram, M.E., et al. (2022). Effectiveness of COVID-19 vaccines against symptomatic SARS-CoV-2 infection and severe outcomes with variants of concern in Ontario. Nat Microbiol.

National Institute of Infectious Diseases Disease Control and Prevention Center, N.C.f.G.H.a.M. (2022). Active epidemiological investigation on SARS-CoV-2 infection caused by Omicron variant (Pango lineage B.1.1.529) in Japan: preliminary report on infectious period. https://wwwniidgojp/niid/en/2019-ncov-e/10884-covid19-66-enhtml.

New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group (2021). NERVTAG note on B.1.1.7 severity

Nishiura, H., Ito, K., Anzai, A., Kobayashi, T., Piantham, C., and Rodriguez-Morales, A.J. (2021). Relative Reproduction Number of SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) Compared with Delta Variant in South Africa. J Clin Med 11.

Nyberg, T., Ferguson, N.M., Nash, S.G., Webster, H.H., Flaxman, S., Andrews, N., Hinsley, W., Bernal, J.L., Kall, M., Bhatt, S., et al. (2022). Comparative analysis of the risks of hospitalisation and death associated with SARS-CoV-2 omicron (B.1.1.529) and delta (B.1.617.2) variants in England: a cohort study. Lancet.

Oh, D.-Y., Kröger, S., Wedde, M., Hartkopf, F., Budt, M., Seifried, J., Radonic, A., Belarbi, E., Hölzer, M., Böttcher, S., et al. (2021). SARS-CoV-2-Varianten: Evolution im Zeitraffer. Deutsches Ärzteblatt 118, A-460 / B-388.

Peacock, T.P., Brown, J.C., Zhou, J., Thakur, N., Newman, J., Kugathasan, R., Sukhova, K., Kaforou, M., Bailey, D., and Barclay, W.S. (2022). The SARS-CoV-2 variant, Omicron, shows rapid replication in human primary nasal epithelial cultures and efficiently uses the endosomal route of entry. bioRxiv, 2021.2012.2031.474653.

Peacock, T.P., Sheppard, C.M., Brown, J.C., Goonawardane, N., Zhou, J., Whiteley, M., Consortium, P.V., de Silva, T.I., and Barclay, W.S. (2021). The SARS-CoV-2 variants associated with infections in India, B.1.617, show enhanced spike cleavage by furin. bioRxiv, 2021.2005.2028.446163.

Pearson, C.A.B., Russell, T.W., Davies, N., Kucharski, A.J., group, C.C.-w., John, E.W., and Eggo, R.M. (2021a). Estimates of severity and transmissibility of novel SARS-CoV-2 variant 501Y.V2 in South Africa. In CMMID Repository.

Pearson, C.A.B., Silal, S.P., Li, M.W.Z., Dushoff, J., Bolker, B.M., Abbott, S., van Schalkwyk, C., Davies, N.G., Barnard, R.C., Edmunds, W.J., et al. (2021b). Bounding the levels of transmissibility &amp; immune evasion of the Omicron variant in South Africa. medRxiv, 2021.2012.2019.21268038.

Planas, D., Saunders, N., Maes, P., Guivel-Benhassine, F., Planchais, C., Buchrieser, J., Bolland, W.H., Porrot, F., Staropoli, I., Lemoine, F., et al. (2021a). Considerable escape of SARS-CoV-2 Omicron to antibody neutralization. Nature.

Planas, D., Veyer, D., Baidaliuk, A., Staropoli, I., Guivel-Benhassine, F., Rajah, M.M., Planchais, C., Porrot, F., Robillard, N., Puech, J., et al. (2021b). Reduced sensitivity of SARS-CoV-2 variant Delta to antibody neutralization. Nature.

Plante, J.A., Liu, Y., Liu, J., Xia, H., Johnson, B.A., Lokugamage, K.G., Zhang, X., Muruato, A.E., Zou, J., Fontes-Garfias, C.R., et al. (2020). Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature.

Public Health England (2020). Investigation of novel SARS-COV-2 variant: Variant of Concern 202012/01. PHE Technical Briefing.

Public Health England (2021a). Investigation of novel SARS-CoV-2 variant. Variant of Concern 202012/01. Technical briefing 3. .

Public Health England (2021b). SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical briefing 10. . In available online at https://assetspublishingservicegovuk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/984274/Variants_of_Concern_VOC_Technical_Briefing_10_Englandpdf.

Public Health England (2021c). SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigationin England. Technical briefing 14.

Puelles, V.G., Lutgehetmann, M., Lindenmeyer, M.T., Sperhake, J.P., Wong, M.N., Allweiss, L., Chilla, S., Heinemann, A., Wanner, N., Liu, S., et al. (2020). Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med 383, 590-592.

Puhach, O., Adea, K., Hulo, N., Sattonnet, P., Genecand, C., Iten, A., Bausch, F.J., Kaiser, L., Vetter, P., Eckerle, I., et al. (2022). Infectious viral load in unvaccinated and vaccinated patients infected with SARS-CoV-2 WT, Delta and Omicron. medRxiv, 2022.2001.2010.22269010.

Pulliam, J.R.C., van Schalkwyk, C., Govender, N., von Gottberg, A., Cohen, C., Groome, M.J., Dushoff, J., Mlisana, K., and Moultrie, H. (2021). Increased risk of SARS-CoV-2 reinfection associated with emergence of the Omicron variant in South Africa. medRxiv, 2021.2011.2011.21266068.

Rambaut, A., Loman, N., Pybus, O., Barclay, W., Barrett, J., Carabelli, A., Connor, T., Peacock, T., Robertson, D.L., and Volz, E. (2020). Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations.

Rossler, A., Riepler, L., Bante, D., von Laer, D., and Kimpel, J. (2022). SARS-CoV-2 Omicron Variant Neutralization in Serum from Vaccinated and Convalescent Persons. N Engl J Med 386, 698-700.

Schmidt, F., Muecksch, F., Weisblum, Y., Da Silva, J., Bednarski, E., Cho, A., Wang, Z., Gaebler, C., Caskey, M., Nussenzweig, M., et al. (2021). Plasma neutralization properties of the SARS-CoV-2 Omicron variant. New England Journal of Medicine, 2021.2012.2012.21267646.

Schroeder, S., Mache, C., Kleine-Weber, H., Corman, V.M., Muth, D., Richter, A., Fatykhova, D., Memish, Z.A., Stanifer, M.L., Boulant, S., et al. (2021). Functional comparison of MERS-coronavirus lineages reveals increased replicative fitness of the recombinant lineage 5. Nat Commun 12, 5324.

Schulte-Schrepping, J., Reusch, N., Paclik, D., Bassler, K., Schlickeiser, S., Zhang, B., Kramer, B., Krammer, T., Brumhard, S., Bonaguro, L., et al. (2020). Severe COVID-19 Is Marked by a Dysregulated Myeloid Cell Compartment. Cell.

Scripps Institute (2021). B.1.617.2 Lineage Report on https://outbreak.info (Scripps Institute).

Servellita, V., Syed, A.M., Brazer, N., Saldhi, P., Garcia-Knight, M., Sreekumar, B., Khalid, M.M., Ciling, A., Chen, P.-Y., Kumar, G.R., et al. (2022). Neutralizing immunity in vaccine breakthrough infections from the SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants. medRxiv, 2022.2001.2025.22269794.

Sheikh, A., McMenamin, J., Taylor, B., Robertson, C., Public Health, S., and the, E.I.I.C. (2021). SARS-CoV-2 Delta VOC in Scotland: demographics, risk of hospital admission, and vaccine effectiveness. Lancet 397, 2461-2462.

Shinde, V., Bhikha, S., Hoosain, Z., Archary, M., Bhorat, Q., Fairlie, L., Lalloo, U., Masilela, M.S.L., Moodley, D., Hanley, S., et al. (2021). Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 Vaccine against the B.1.351 Variant. N Engl J Med 384, 1899-1909.

Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) (2022). SNMMI Statement: Possible Effect of Omicron Infection on FDG PET/CT Scans. http://www.snmmi.org/NewsPublications/NewsDetailaspx?ItemNumber=39596.

Solomon, T. (2021). Neurological infection with SARS-CoV-2 - the story so far. Nat Rev Neurol 17, 65-66.

Starr, T.N., Greaney, A.J., Hilton, S.K., Ellis, D., Crawford, K.H.D., Dingens, A.S., Navarro, M.J., Bowen, J.E., Tortorici, M.A., Walls, A.C., et al. (2020). Deep Mutational Scanning of SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain Reveals Constraints on Folding and ACE2 Binding. Cell 182, 1295-1310 e1220.

Statens Serum Institut (2021). Nyt kontakttal for virusvariant B.1.1.7.

Stowe, J., Andrews, N., Gower, C., Gallagher, E., Utsi, L., Simmons, R., Thelwall, T., Tessier, E., Groves, N., Dabrera, G., et al. (2021). Effectiveness of COVID-19 vaccines against hospital admission with the Delta (B.1.617.2) variant. In PHE Public library.

Sungnak, W., Huang, N., Becavin, C., Berg, M., Queen, R., Litvinukova, M., Talavera-Lopez, C., Maatz, H., Reichart, D., Sampaziotis, F., et al. (2020). SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat Med 26, 681-687.

Suryawanshi, R.K., Chen, I.P., Ma, T., Syed, A.M., Simoneau, C.R., Ciling, A., Khalid, M.M., Sreekumar, B., Chen, P.-Y., George, A.F., et al. (2022). Limited cross-variant immunity after infection with the SARS-CoV-2 Omicron variant without vaccination. medRxiv, 2022.2001.2013.22269243.

Syed, A.M., Ciling, A., Khalid, M.M., Sreekumar, B., Kumar, G.R., Silva, I., Milbes, B., Kojima, N., Hess, V., Shacreaw, M., et al. (2021). Omicron mutations enhance infectivity and reduce antibody neutralization of SARS-CoV-2 virus-like particles. medRxiv, 2021.2012.2020.21268048.

Tavazzi, G., Pellegrini, C., Maurelli, M., Belliato, M., Sciutti, F., Bottazzi, A., Sepe, P.A., Resasco, T., Camporotondo, R., Bruno, R., et al. (2020). Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock. Eur J Heart Fail 22, 911-915.

Tegally, H., Wilkinson, E., Giovanetti, M., Iranzadeh, A., Fonseca, V., Giandhari, J., Doolabh, D., Pillay, S., San, E., Msomi, N., et al. (2020). Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa.

Teuwen, L.A., Geldhof, V., Pasut, A., and Carmeliet, P. (2020). COVID-19: the vasculature unleashed. Nat Rev Immunol 20, 389-391.

The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium (2021). Attenuated fusogenicity and pathogenicity of SARS-CoV-2 Omicron variant. https://drive.google.com/file/d/1rhCazFav1pokFKmsZI5_oqIeH9ofFckR/view.

Tseng, H.F., Ackerson, B.K., Luo, Y., Sy, L.S., Talarico, C.A., Tian, Y., Bruxvoort, K.J., Tubert, J.E., Florea, A., Ku, J.H., et al. (2022). Effectiveness of mRNA-1273 against SARS-CoV-2 Omicron and Delta variants. Nat Med.

UK Health Security Agency (2021a). SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England: Technical Briefing 31.

UK Health Security Agency (2021b). Technical briefing: Update on hospitalisation and vaccine effectiveness for Omicron VOC-21NOV-01 (B.1.1.529) https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1044481/Technical-Briefing-31-Dec-2021-Omicron_severity_update.pdf.

UK Health Security Agency (2022). SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England. Technical Briefing 34. https://assetspublishingservice.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1048395/technical-briefing-34-14-january-2022.pdf.

University of Hong Kong (2021). Omicron SARS-CoV-2 can infect faster and better than Delta in human bronchus but with less severe infection in lung. Press Release, https://www.med.hku.hk/en/news/press/20211215-omicron-sars-cov-2-infection?utm_medium=social&utm_source=twitter&utm_campaign=press_release.

van der Straten, K., Guerra, D., van Gils, M.J., Bontjer, I., Caniels, T.G., van Willigen, H.D.G., Wynberg, E., Poniman, M., Burger, J.A., Bouhuijs, J.H., et al. (2022). Mapping the antigenic diversification of SARS-CoV-2. medRxiv, 2022.2001.2003.21268582.

VanBlargan, L.A., Errico, J.M., Halfmann, P.J., Zost, S.J., Crowe, J.E., Jr., Purcell, L.A., Kawaoka, Y., Corti, D., Fremont, D.H., and Diamond, M.S. (2022). An infectious SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron virus escapes neutralization by therapeutic monoclonal antibodies. Nat Med.

Varga, Z., Flammer, A.J., Steiger, P., Haberecker, M., Andermatt, R., Zinkernagel, A.S., Mehra, M.R., Schuepbach, R.A., Ruschitzka, F., and Moch, H. (2020). Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 395, 1417-1418.

Vöhringer, H., Sinnott, M., Amato, R., Martincorena, I., Kwiatkowski, D., Barrett , J.C., and Gerstung, M. (2020). Lineage-specific growth of SARS-CoV-2 B.1.1.7 during the English national lockdown.

Volz, E., Mishra, S., Chand, M., Barrett, J.C., Johnson, R., Geidelberg, L., Hinsley, W.R., Laydon, D.J., Dabrera, G., O’Toole, Á., et al. (2021). Transmission of SARS-CoV-2 Lineage B.1.1.7 in England: Insights from linking epidemiological and genetic data. medRxiv, 2020.2012.2030.20249034.

Walker, A.S., Vihta, K.-D., Gethings, O., Pritchard, E., Jones, J., House, T., Bell, I., Bell, J.I., Newton, J.N., Farrar, J., et al. (2021). Increased infections, but not viral burden, with a new SARS-CoV-2 variant. medRxiv, 2021.2001.2013.21249721.

Wang, L., Berger, N.A., Kaelber, D.C., Davis, P.B., Volkow, N.D., and Xu, R. (2022). Comparison of outcomes from COVID infection in pediatric and adult patients before and after the emergence of Omicron. medRxiv, 2021.2012.2030.21268495.

Wang, P., Nair, M.S., Liu, L., Iketani, S., Luo, Y., Guo, Y., Wang, M., Yu, J., Zhang, B., Kwong, P.D., et al. (2021). Antibody Resistance of SARS-CoV-2 Variants B.1.351 and B.1.1.7. Nature.

Weisblum, Y., Schmidt, F., Zhang, F., DaSilva, J., Poston, D., Lorenzi, J.C., Muecksch, F., Rutkowska, M., Hoffmann, H.H., Michailidis, E., et al. (2020). Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. Elife 9.

Wibmer, C.K., Ayres, F., Hermanus, T., Madzivhandila, M., Kgagudi, P., Oosthuysen, B., Lambson, B.E., de Oliveira, T., Vermeulen, M., van der Berg, K., et al. (2021). SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma. Nature Medicine.

Wilhelm, A., Widera, M., Grikscheit, K., Toptan, T., Schenk, B., Pallas, C., Metzler, M., Kohmer, N., Hoehl, S., Helfritz, F.A., et al. (2021). Reduced Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Variant by Vaccine Sera and Monoclonal Antibodies. medRxiv, 2021.2012.2007.21267432.

Wolter, N., Jassat, W., group, D.-G.a., von Gottberg, A., and Cohen, C. (2022a). Clinical severity of Omicron sub-lineage BA.2 compared to BA.1 in South Africa. medRxiv, 2022.2002.2017.22271030.

Wolter, N., Jassat, W., Walaza, S., Welch, R., Moultrie, H., Groome, M., Amoako, D.G., Everatt, J., Bhiman, J.N., Scheepers, C., et al. (2022b). Early assessment of the clinical severity of the SARS-CoV-2 omicron variant in South Africa: a data linkage study. Lancet 399, 437-446.

World Health Organization (2021a). COVID-19 Weekly Epidemiological Update - 11 May 2021 (WHO).

World Health Organization (2021b). COVID-19 Weekly Epidemiological Update (Suppl. 25 February 2021), Special Edition: Proposed working definitions of SARS-CoV-2 Variants of Interest and Variants of Concern (World Health Organization).

World Health Organization (2021c). Tracking SARS-CoV-2 variants (World Health Organization).

Wu, K., Werner, A.P., Moliva, J.I., Koch, M., Choi, A., Stewart-Jones, G.B.E., Bennett, H., Boyoglu-Barnum, S., Shi, W., Graham, B.S., et al. (2021). mRNA-1273 vaccine induces neutralizing antibodies against spike mutants from global SARS-CoV-2 variants. bioRxiv, 2021.2001.2025.427948.

Xiao, F., Tang, M., Zheng, X., Liu, Y., Li, X., and Shan, H. (2020). Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology 158, 1831-1833 e1833.

Yamasoba, D., Kimura, I., Nasser, H., Morioka, Y., Nao, N., Ito, J., Uriu, K., Tsuda, M., Zahradnik, J., Shirakawa, K., et al. (2022). Virological characteristics of SARS-CoV-2 BA.2 variant. bioRxiv, 2022.2002.2014.480335.

Yurkovetskiy, L., Wang, X., Pascal, K.E., Tomkins-Tinch, C., Nyalile, T.P., Wang, Y., Baum, A., Diehl, W.E., Dauphin, A., Carbone, C., et al. (2020). Structural and Functional Analysis of the D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant. Cell 183, 739-751 e738.

Zahradnik, J., Marciano, S., Shemesh, M., Zoler, E., Harari, D., Chiaravalli, J., Meyer, B., Rudich, Y., Li, C., Marton, I., et al. (2021). SARS-CoV-2 variant prediction and antiviral drug design are enabled by RBD in vitro evolution. Nat Microbiol 6, 1188-1198.

Zhou, H., Tada, T., Dcosta, B.M., and Landau, N.R. (2022). SARS-CoV-2 Omicron BA.2 Variant Evades Neutralization by Therapeutic Monoclonal Antibodies. bioRxiv, 2022.2002.2015.480166.

Zhou, R., To, K.K.-W., Peng, Q., Chan, J.M.-C., Huang, H., Yang, D., Lam, B.H.-S., Chuang, V.W.-M., Cai, J.-P., Liu, N., et al. (2021). Vaccine-breakthrough infection by the SARS-CoV-2 Omicron variant elicits broadly cross-reactive immune responses. bioRxiv, 2021.2012.2027.474218.

Ziegler, C.G.K., Allon, S.J., Nyquist, S.K., Mbano, I.M., Miao, V.N., Tzouanas, C.N., Cao, Y., Yousif, A.S., Bals, J., Hauser, B.M., et al. (2020). SARS-CoV-2 Receptor ACE2 Is an Interferon-Stimulated Gene in Human Airway Epithelial Cells and Is Detected in Specific Cell Subsets across Tissues. Cell 181, 1016-1035 e1019.

Zou, X., Chen, K., Zou, J., Han, P., Hao, J., and Han, Z. (2020). Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med 14, 185-192.

Stand: 25.03.2022

Gesundheitsmonitoring

In­fek­ti­ons­schutz

Forschung

Kom­mis­sio­nen

Ser­vice

Das Robert Koch-Institut ist ein Bundesinstitut im Geschäftsbereich des Bundesministeriums für Gesundheit

© Robert Koch-Institut

Alle Rechte vorbehalten, soweit nicht ausdrücklich anders vermerkt.