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SARS-CoV-2: Virologische Basisdaten sowie Virusvarianten

Stand: 20.5.2022

Änderungen gegenüber der Version vom 25.3.2022: Redaktionelle Änderungen sowie inhaltliche Ergänzungen zu den Themen: Spätfolgen, Virusevolution, Omikron

Basisdaten

SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) ist ein neues Coronavirus (Genus: Betacoronavirus, Subgenus: Sarbecovirus), das Anfang 2020 als Auslöser der COVID-19 Erkrankung identifiziert wurde (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses 2020). Coronaviren sind unter Säugetieren und Vögeln weit verbreitet. Sie werden den Coronaviridae zugeordnet (Unterordnung: Cornidovirineae, Ordnung: Nidovirales, Bereich: Riboviria), in der die große Unterfamilie Orthocoronavirinae vier Gattungen (Genera) umfasst: Alpha-, Beta-, Gamma-, und Deltacoronavirus. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur homologen Rekombination können Coronaviren relativ leicht ihr Wirtsspektrum erweitern und die Artengrenze überspringen (Graham and Baric 2010). Die sieben bekannten humanpathogenen Coronavirus-Spezies (HCoV) fallen in zwei Genera: Alphacoronavirus (HCoV-229E, HCoV-NL63) und Betacoronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2). Vier dieser Spezies zirkulieren weltweit endemisch: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 und HCoV-OC43. Sie verursachen vorwiegend milde Erkältungskrankheiten, können aber mitunter schwere Pneumonien hervorrufen, vor allem im frühen Kindesalter sowie bei alten und immunsupprimierten Menschen (Fehr and Perlman 2015). SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 sind erst vor kurzer Zeit aus tierischen Reservoirs auf den Menschen übergetreten (Cui, Li et al. 2019). Infektionen mit diesen „emerging pathogens“ können zu schweren Erkrankungen mit tödlichem Verlauf führen.

Coronaviren sind membranumhüllte RNA-Viren und bilden Virionen mit einem Durchmesser von ca. 80-140 nm, die große (20-25 nm lange) Oberflächenproteine (Spikes) besitzen (Laue, Kauter et al. 2021). Sie verfügen über ein einzelsträngiges RNA-Genom positiver Polarität von rund 30 Kilobasen Länge, das größte bekannte Genom aller RNA-Viren. Dieses kodiert für nichtstrukturelle Proteine, die für die RNA-Replikation zuständig sind, sowie für die vier Strukturproteine S, E, M und N. Die S-, E- und M- Proteine sind in die Virusmembran eingelagert, die das Nucleokapsid umhüllt, welches sich aus N-Protein (Nucleoprotein) und Virusgenom zusammensetzt (Fehr and Perlman 2015). Das S (Spike) - Protein ist für den Eintritt in die Wirtszelle zuständig und besteht aus zwei Untereinheiten: Die S1-Untereinheit enthält die Receptor binding domain (RBD), die an den Wirtszellrezeptor bindet; die S2-Untereinheit vermittelt danach die Fusion von Virushülle und Zellmembran. Beim Spike-Protein handelt es sich nach derzeitigem Kenntnisstand um die einzige Zielstruktur neutralisierender (protektiver) Antikörper; diese zielen insbesondere auf Regionen der RBD und auch der NTD ab (Enjuanes, Smerdou et al. 1995, Liu, Wang et al. 2020). Viele sehr effektive Impfstoffe verwenden ausschließlich Spike-Protein als Impf-Antigen (Polack, Thomas et al. 2020, Baden, El Sahly et al. 2021, Heath, Galiza et al. 2021).

SARS-CoV-2 verwendet (ebenso wie SARS-CoV und HCoV-NL63) das transmembranäre Enzym ACE-2 als Rezeptor, um in die Wirtszellen zu gelangen; unterstützt wird der Zelleintritt durch die zelluläre Protease TMPRSS2 und andere Proteasen (Hoffmann, Kleine-Weber et al. 2020). ACE-2 und TMPRSS2 werden auf hohem Niveau im Nasenepithel koexprimiert, wodurch man sich die effiziente Vermehrung in und Ausscheidung von SARS-CoV-2 aus den oberen Atemwegen erklärt (Sungnak, Huang et al. 2020). Über eine hohe ACE2 Dichte wurde nicht nur im Respirationstrakt, sondern z.B. auch auf Enterozyten, Gefäßendothelzellen, Nierenepithel und Myokardzellen berichtet (Hamming, Timens et al. 2004, Hikmet, Mear et al. 2020, Varga, Flammer et al. 2020, Ziegler, Allon et al. 2020, Zou, Chen et al. 2020). Histopathologische Studien zeigten einen Organtropismus u.a. für Lunge, Darm, Niere, Herz und ZNS (Puelles, Lutgehetmann et al. 2020, Tavazzi, Pellegrini et al. 2020, Xiao, Tang et al. 2020).

Klinisch präsentiert sich die SARS-CoV-2 Infektion neben überwiegend milden Symptomen des oberen Respirationstraktes mit oder ohne Fieber in der Akutphase nach einigen Tagen oft pulmonal im Sinne einer interstitiellen Pneumonie, die durch ein Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) kompliziert werden kann. Neben der Lunge sind aber häufig andere Organsysteme betroffen, was sich in einem breiten Spektrum z.T. schwerwiegender extrapulmonaler Manifestationen äußert (Gupta, Madhavan et al. 2020, Helms, Kremer et al. 2020). Zugrunde liegende Pathomechanismen beinhalten: (i) Zytolyse, d.h. direkte Schädigung der Wirtszellen durch das replizierende Virus, (ii) eine dysregulierte, überschießende Immunantwort, die zu einem lebensgefährlichen Zytokinsturm führen kann (Schulte-Schrepping, Reusch et al. 2020), (iii) organspezifische Entzündungsreaktionen (Helms, Kremer et al. 2020, Matschke, Lutgehetmann et al. 2020, Abu-Raddad, Chemaitelly et al. 2021, Meinhardt, Radke et al. 2021, Solomon 2021) und (iv) eine Endothelschädigung, die mit Dysregulation des Renin-Angiotensin Systems einhergehen kann und z.B. thrombo-embolische Komplikationen nach sich zieht (Ackermann, Verleden et al. 2020, Teuwen, Geldhof et al. 2020). Das pädiatrische Krankheitsbild PIMS/MIS-C, eine postakute Komplikation, steht mit einer postinfektiösen Dysregulation des Immunsystems im Zusammenhang, bei der ursächlich auch eine überschießende T-Zellaktivierung, möglicherweise infolge von Viruspersistenz, diskutiert wird (Carter, Fish et al. 2020, Brodin 2022). Eine Beteiligung von COVID-19 an der Ätiologie fulminanter Hepatitiden bei Kindern im Sinne einer postinfektiösen Komplikation wird diskutiert (Brodin and Arditi 2022, Kendall, Olaker et al. 2022).

Spätfolgen

Long– und Post-COVID Syndrom – Viele COVID-19 Patienten haben nach einigen Tagen bis Wochen keine damit in Verbindung zu bringenden Symptome mehr. Bei einigen Menschen treten allerdings, zum Teil nach einer anfänglichen Erholung, erneut Symptome auf, die auch von Tag zu Tag unterschiedlich sein können. Unter anderem beinhalten diese Müdigkeit, Belastungsintoleranz, Unwohlsein, Dyspnoe, orthostatische Dysregulation sowie neurokognitive Störungen (Di Gennaro, Belati et al. 2022) (Lopez-Leon, Wegman-Ostrosky et al. 2021). Diese Folgeerscheinungen können langwierig sein, als stark beeinträchtigend erlebt werden, und sich negativ auf die Arbeitsfähigkeit auswirken. Derzeit wird gemutmaßt, dass das Risiko für die Entwicklung von „Long COVID“ durch die Impfung etwa halbiert wird (Bergwerk, Gonen et al. 2021, Massey, Berrent et al. 2021, Antonelli, Penfold et al. 2022, Taquet, Dercon et al. 2022). Pathophysiologisch diskutiert man neben einer prolongierten Entzündungsreaktion und Autoimmunprozessen auch eine langfristige Viruspersistenz (Mehandru and Merad 2022).

Neurologische Funktionsstörung – Bei einer kleinen Anzahl von Personen kann es zu Gedächtnisverlust, Bewusstseinsstörungen und Verwirrtheit kommen. In leichten Fällen kann sich dies wie „Gehirnnebel“ anfühlen, wobei das Gedächtnis etwas verschwommen ist und man das Gefühl hat, dass die Gedanken sich verlangsamen oder ihre Verarbeitung schwieriger ist. Ob diese klinischen Spätfolgen mit den strukturellen Hirnveränderungen zusammenhängen, die nach COVID-19 radiologisch beobachtet werden (Douaud, Lee et al. 2022), ist bislang nicht geklärt.

Weitere Spätfolgen, die auch nach leichter COVID-19-Erkrankung auftreten können, beinhalten ein signifikant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (Schlaganfälle, Herzinfarkte, Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelentzündungen, Herzinsuffizienz) (Xie, Xu et al. 2022), für Diabetes (Xie and Al-Aly 2022 b), Niereninsuffizienz (Yende and Parikh 2021) und psychiatrische Erkrankungen (Taquet, Geddes et al. 2021).

Die Schutzwirkung der Impfung gegenüber den oben genannten Spätfolgen lässt sich anhand der derzeitigen Datenlage noch nicht genau quantifizieren. Ebenso ist bislang ungeklärt, wie sich wiederholte SARS-CoV-2 Reinfektionen auf das Risiko dieser Spätfolgen auswirken.

Virusevolution

Seit Beginn der Zirkulation von SARS-CoV-2 im Menschen erwerben die Viren eine zunehmende Anzahl von polymorphen Nukleotidpositionen in verschiedenen Leserastern des viralen Genoms (wie z.B. S, nsp2, nsp6, RDRP, ORF3A, ORF8 und N), anhand derer die Viren in Clades bzw. Linien unterteilt werden können. Es wird derzeit intensiv beforscht/ untersucht, ob bzw. in welcher Form sich bestimmte Mutationen auf die Eigenschaften des Virus wie z.B. Übertragbarkeit, Virulenz oder Immunogenität auswirken [ zusammengefasst in: (Alm, Broberg et al. 2020, Harvey, Carabelli et al. 2021) ].

Mutationen des Spike-Proteins können sich auf die Wirksamkeit der impf-induzierten Immunantwort auswirken („Immunevasion“, „Immune Escape“). Darüber hinaus können sie, z.B. über ACE-2 Rezeptoraffinität und die Fähigkeit zum ACE2-unabhängigen Zelleintritt (Peacock, 2022), die Replikationsfähigkeit und Virusinfektiosität beeinflussen. Demgegenüber steht der mit manchen Aminosäureaustauschen einhergehende Verlust an struktureller Stabilität des Spike-Trimers. Zufällige genetische Variationen im Spike-Gen können die Virustransmission positiv (Immun-Escape, Infektiosität) oder negativ (z.B. reduzierte Trimer-Stabilität) beeinflussen. Die Balance dieser Faktoren bestimmt die Evolution des Spike-Proteins, einen dynamischen Prozess, bei dem letztendlich die Virustransmissibilität den bestimmenden Selektionsfaktor darstellt. Demgemäß lässt sich auch das Risiko für die künftige Entstehung neuer, besorgniserregender Spike-Varianten nicht präzise quantifizieren.
Aufgrund der weltweit zunehmenden Populationsimmunität steigt der Immunselektionsdruck auf das Virus. Es ist davon auszugehen, dass dies die Antigendrift im Spike-Gen beschleunigt, was in besseren Immunfluchteigenschaften resultieren kann. Die Entstehung weiterer Escape-Varianten ist auch deswegen wahrscheinlich, weil das Spike-Rezeptorbindeprotein von SARS-CoV-2 eine sehr hohe strukturelle Plastizität aufweist (Telenti, Hodcroft et al. 2022). Immune Escape geht dabei nicht nur mit erhöhtem Risiko für Reinfektionen bzw. Durchbruchsinfektionen einher, sondern könnte ggf. auch zu einer erhöhten Zahl schwererer Krankheitsverläufe führen.

Während das Spike-Protein derzeit wohl am relevantesten für die adaptive Evolution des Virus im Menschen ist, werden Mutationen in anderen Genombereichen ebenfalls selektiert. Die funktionalen Auswirkungen dieser Austausche sind noch nicht umfassend charakterisiert. Sie können nichtstrukturelle Proteine wie z.B. nsp6 betreffen und so möglicherweise die angeborene antivirale Immunantwort beeinflussen (Kistler, Huddleston et al. 2022, Telenti, Hodcroft et al. 2022, Thorne, Bouhaddou et al. 2022).

Ausblick: Aufgrund der unvorhersehbaren Natur der SARS-CoV-2-Evolution ist es derzeit unklar, ob die langfristige Virusevolution auf SARS-CoV-2 Omikron basieren wird oder ob eine andere VOC mit neuartigen Eigenschaften auftauchen wird (Telenti, Hodcroft et al. 2022). Generell geht man davon aus, dass eine hohe Zahl an Infektionen (in humanen und animalen Populationen) die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung neuartiger Varianten bzw. Rekombinanten erhöht. Diese wird außerdem begünstigt, wenn chronisch-persistierende Infektionen vorliegen, z.B. in immundefizienten Wirten (Cele, Karim et al. 2022). Übertragung und Virulenz sind für SARS-CoV-2 entkoppelt, denn die Transmission erfolgt lange bevor schwere oder tödliche Folgen auftreten. Dementsprechend läßt sich auch nicht mit Gewissheit vorhersagen, ob zukünftige Varianten mehr oder weniger virulent sein werden als Omikron (New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group (NERVTAG), Telenti, Hodcroft et al. 2022).

Virusvarianten

Virusvarianten, die die Spike-Mutation D614G aufweisen, waren zu Beginn der Pandemie noch selten, herrschen aber mittlerweile weltweit vor. Der epidemische Erfolg wird in der Regel auf eine erhöhte Transmissibilität zurückgeführt (Korber, Fischer et al. 2020). Auf Ebene des Erregers ist dies etwa mit einer Änderung im Bereich des Spike Proteins hin zu einer offeneren Konformation assoziiert, welche die Bindung an das ACE2 Rezeptorprotein der Zielzellen begünstigt (Yurkovetskiy, Wang et al. 2020). Dies resultiert in diesem Falle in höherer in vitro Infektiosität (niedrigere Infektionsdosis) von 614G Viruspartikeln, die sich insbesondere in Nasenepithelzellen auch effektiver vermehren als D614 Viruspartikel (Hou, Chiba et al. 2020, Plante, Liu et al. 2020). Dies geht außerdem mit höherer Übertragungsrate im Tierexperiment (Hou, Chiba et al. 2020) sowie höherer Viruslast in klinischen Proben aus dem oberen Respirationstrakt einher. Bei höherer Transmissibilität liegen allerdings keine Hinweise auf schwerere klinische Verläufe beim Menschen vor (Korber, Fischer et al. 2020).

Als Variante unter Beobachtung (Variant of Interest, VOI) klassifiziert die WHO eine SARS-CoV-2-Variante, die (1) eine Phänotypänderung aufweist, bzw. Mutationen trägt, die sich vermutlich oder sicher auf den Phänotyp auswirken, und die (2) im Rahmen von community transmission mehrere Fallcluster oder Fälle in verschiedenen Ländern verursacht hat oder (3) von der WHO als VOI klassifiziert wurde (World Health Organization, 2021). Die WHO pflegt eine entsprechende Übersicht.

Besorgniserregende Varianten (Variants of Concern, VOC) sind Virusvarianten mit veränderten Erregereigenschaften, die erwiesenermaßen die Epidemiologie (insbesondere erhöhte Transmissibilität/ Übertragbarkeit), die klinische Präsentation (insbesondere erhöhte Virulenz), oder die Effektivität von Gegenmaßnahmen, diagnostischen Nachweismethoden, Impfstoffen bzw. Therapeutika negativ beeinflussen (World Health Organization 2021).

Die WHO hat derzeit fünf SARS-CoV-2-Varianten als VOC kategorisiert: B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.617.2 und B.1.529 (Oh, Kröger et al. 2021, World Health Organization 2021). Gemäß der ergänzenden und der Vereinfachung dienenden Nomenklatur der WHO werden diese nach griechischen Buchstaben in der Reihenfolge ihrer Entdeckung auch als Alpha, Beta, Gamma, Delta und Omikron bezeichnet (World Health Organization 2021). Die Eigenschaften dieser VOCs sind in den folgenden Textabschnitten genauer beschrieben, beginnend mit der derzeit weltweit vorherrschenden Omikronvariante und ihren Unterlinien.

Ein tabellarischer Überblick über die von der WHO ausgewiesenen VOCs sowie über die in Deutschland zirkulierenden VOIs findet sich unter www.rki.de/covid-19-varianten-nomenklatur.

Omikron (B.1.1.529)

Am 26.11.2021 erklärte die WHO die neuartige SARS-CoV-2 Variante der Pangolin-Linie B.1.1.529 zur besorgniserregenden Virusvariante mit der Bezeichnung Omikron. Die Omikron-Variante wurde erstmals in Südafrika nachgewiesen und herrscht inzwischen weltweit vor. Phylogenetische Untersuchungen zeigen, dass Omikron sehr stark von anderen SARS-CoV-2-Varianten divergiert. Im Vergleich zum ursprünglichen SARS-CoV-2 Virus bestehen rund 50 Aminosäureänderungen, deren Mehrzahl (z.B. ~32 für BA.1) im Spike-Protein lokalisiert ist. Für mehrere dieser Aminosäureänderungen [Spike: K417N, S477N, E484A, N501Y, D614G, H655Y, P681H] ist eine phänotypische Auswirkung beschrieben (z.B. Immunevasion) (Starr, Greaney et al. 2020, Weisblum, Schmidt et al. 2020, Andreano, Piccini et al. 2021, Greaney, Loes et al. 2021, Zahradnik, Marciano et al. 2021), die Bedeutung anderer Aminosäureänderungen ist noch unklar. Der Omikronvariante werden mittlerweile zahlreiche Sublinien zugerechnet (z.B. BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.3, BA.4/BA.5), deren geographische Verteilung variiert. In Europa war initial die Sublinie BA.1 für die Mehrzahl der Omikroninfektionen verantwortlich, inzwischen herrscht aber die übertragbarere Sublinie BA.2 vor (Buda, Dürrwald et al. 2022, Lyngse, Kirkeby et al. 2022, Wolter, Jassat et al. 2022). In den USA breitet sich die Sublinie BA.2.12.1 derzeit am schnellsten aus, während in Südafrika der überwiegende Anteil der steigenden Infektionszahlen auf die Sublinien BA.4/BA.5 zurückzuführen ist (Tegally), 2022. Der Anteil dieser Sublinien steigt auch in europäischen Ländern an (Bobay, O'Donnell et al. 2020).

Auswirkungen der Veränderungen des Virus auf die Sensitivität von Antigen-Schnelltesten werden vom Paul Ehrlich-Institut untersucht und bewertet.

Übertragungsvorteil
Die Omikronvariante bzw. ihre Sublinien weisen einen epidemiologischen Übertragungsvorteil gegenüber den zuvor zirkulierenden Varianten auf: Studien zur Transmission der Omikronvariante in englischen Haushalten zeigten, dass 19% (23/121) der Omikron-Indexfälle mit Folgefällen im selben Haushalt assoziiert waren, während dies nur für 8,3 % (6.058/72.761) der Delta-Indexfälle der Fall war. Hieraus wurde ein erhöhtes Übertragungsrisiko gegenüber der Deltavariante abgeleitet, welches einer bereinigten Odds Ratio von 3,2 (95%CI 2,0-5,0, p <0,001) entspricht (Pulliam, van Schalkwyk et al. 2021, UK Health Security Agency 2021); dementsprechend schätzte man die effektive Reproduktionszahl RE 3,2-mal höher als RE (Delta) (Ito, Piantham et al. 2021, Nishiura, Ito et al. 2021). Das RE der Sublinie BA.2 ist 1,4-mal höher als RE (BA.1) (Yamasoba, Kimura et al. 2022). Hinweise auf einen relevanten Beitrag der Immunevasion zum Übertragungsvorteil der Omikronvariante ergaben sich aus einer dänischen Vorabveröffentlichung. Sie beschrieb höhere Ansteckungsraten unter Haushaltskontakten von Omikron-Infizierten als unter Haushaltskontakten von Delta-Infizierten, wobei sich die geringste Erhöhung der Ansteckungsraten unter ungeimpften und die stärkste Erhöhung der Ansteckungsraten unter dreifach geimpften Haushaltskontakten fand (Lyngse, Mortensen et al. 2021). Modellierungsdaten deuten darauf hin, dass zur raschen Verbreitung der Omikronvariante neben ihren immunevasiven Eigenschaften auch eine Erhöhung der intrinsischen Transmissibilität beitragen könnte, z.B. aufgrund einer geringeren Infektionsdosis (Pearson, Silal et al. 2021).

Für die Sublinien BA.4/BA.5 zeigt sich in Südafrika ein deutlicher Übertragungsvorteil (Tegally, Moir et al. 2022). Dieser ist vermutlich durch Immunevasion (insbesondere gegenüber der durch BA.1-Infektion bedingten Immunität) bedingt (Khan, Karim et al. 2022). In Südafrika besteht ein hohes Level an infektionsbedingter Immunität, weswegen die dortige "immunity landscape" komplex ist: Die Kombination aus abnehmender Immunität und unterschiedlich starker Kreuzimmunität zwischen verschiedenen Varianten kann bestimmte Varianten gegenüber anderen Varianten begünstigen. Insofern lassen sich aus den in Südafrika beobachteten Ausbreitungsdynamiken verschiedener Varianten keine sicheren Prognosen für Ausbreitungsdynamiken in anderen Weltregionen ableiten.

Immunevasion
Kurz nach dem Auftauchen der Omikronvariante zeigte sich, dass sie epidemiologisch häufig mit Reinfektionen und Infektionen trotz Impfung assoziiiert war (Andrews, Stowe et al. 2021, Brandal, MacDonald et al. 2021, Espenhain, Funk et al. 2021, Pulliam, van Schalkwyk et al. 2021, UK Health Security Agency 2021, Eggink, Andeweg et al. 2022). Der Impfschutz gegenüber symptomatischer Infektion ist nach zweifacher Impfung deutlich reduziert relativ zum Schutz gegen bisher zirkulierende Varianten. Eine dritte Impfdosis resultiert zunächst in erhöhtem Impfschutz gegen symptomatische Omikroninfektionen (Andrews, Stowe et al. 2021, Pulliam, van Schalkwyk et al. 2021, UK Health Security Agency 2021). Studien zum Impfschutz gegen hospitalisierungspflichtige Erkrankung wiesen dabei auf eine Impfeffektivität von 64% (95% KI: 54-71%) nach zweifacher Impfung hin, die innerhalb von 6 Monaten auf 44% (30-54%) abnimmt, sich durch eine dritte Impfdosis auf 92% (89-94%, Woche 2-4) steigern lässt und auch 10+ Wochen nach dritter Impfung noch 83% (78-87) beträgt (UK Health Security Agency 2022). Generell ist die Schutzwirkung der Impfung gegen schwere oder gar tödliche Erkrankung deutlich weniger beeinträchtigt als die Schutzwirkung gegen Infektion, insbesondere wenn drei Impfungen erfolgt sind (Chemaitelly, Ayoub et al. 2022, Tseng, Ackerson et al. 2022).

Jeweils aktualisierte Informationen zu diesem Thema (Wirksamkeit von Impfstoffen) werden an entsprechenden Fundstellen veröffentlicht (Harder, Kulper-Schiek et al. 2021).

Auch in vitro ist die Omikronvariante einschließlich ihrer Sublinien nur eingeschränkt bzw. gar nicht durch die Seren von zweifach Geimpften und von Genesenen neutralisierbar. Hingegen können Seren von dreifach Geimpften sowie von geimpften Genesenen die Omikronvariante (und Sublinien) in vielen Fällen neutralisieren (Cele, Jackson et al. 2021, Liu, Iketani et al. 2021, Schmidt, Muecksch et al. 2021, Wilhelm, Widera et al. 2021, Iketani, Liu et al. 2022, Rossler, Riepler et al. 2022).

Auch gegen mehrere der zugelassenen, therapeutisch eingesetzten monoklonalen Antikörper (mAK) besteht Resistenz (Liu, Iketani et al. 2021, Planas, Saunders et al. 2021, Wilhelm, Widera et al. 2021, Hoffmann, Kruger et al. 2022). Gegen die Sublinie BA.1 ist der therapeutische mAK Sotrovimab wirksam, gegen die Sublinien BA.2, BA.2.12.1 und BA.4/BA.5 der in den USA notfallzugelassene mAK Bebtelovimab. Die prophylaktisch eingesetzte mAK Kombination Cilgevimab/Tixagevimab (Evusheld) wirkt in vitro gegen BA.1, BA.2, BA.2.12.1 und BA.4/BA.5 (Liu, Iketani et al. 2021, Iketani, Liu et al. 2022}. Xiaoliang, 2022, VanBlargan, Errico et al. 2022, Zhou, Tada et al. 2022).

Erste Studien zur antigenen Distanz zur ursprünglichen Virusvariante sowie zu vorausgegangenen VOCs weisen auf deutliche serologische Unterschiede hin (Rossler, Riepler et al. 2022, van der Straten, Guerra et al. 2022). Hierbei fanden sich Neutralisationstiter in Seren von Geimpften und Genesenen gegen Omikron, die 32-fach niedriger waren als gegen Alpha, Beta, Gamma und Delta; auf der Basis dieser Daten bildet Omikron ein separates antigenes Cluster, das zukünftig eine Impfstoffanpassung erforderlich machen könnte (van der Straten, Guerra et al. 2022).

Bei Geimpften ruft eine Infektion mit der Omikron-Sublinie BA.1 kreuzreagierende Antikörper hervor, die sowohl die Ursprungsvariante als auch BA.1 neutralisieren. Die Neutralisierungsaktivität dieser Antikörper wird durch die Spike-Substitution L452X reduziert, welche in den Sublinien BA.2.12.1 (L452Q) und BA.4/BA.5 (L452R) auftritt. Dies ist ein Hinweis darauf, dass L452-Mutationen unter dem durch BA.1-Genesene induzierten Immunselektionsdruck entstanden sind, dass Omikron also Mutationen entwickeln kann, um die durch die BA.1-Infektion ausgelöste humorale Immunität spezifisch zu umgehen (Xiaoliang, Yunlong et al. 2022).

Zusammenfassend besitzt Omikron immunevasive Eigenschaften, die bei nur zweifach Geimpften sowie bei ungeimpften Genesenen stärker zum Tragen kommen als bei dreifach Geimpften (Schmidt, Muecksch et al. 2021, Wilhelm, Widera et al. 2021). Die Schutzwirkung der Impfung gegen Infektion bzw. Transmission ist im Vergleich zu früheren Varianten reduziert, während immungesunde Geimpfte einen guten Schutz vor schwerer Erkrankung aufweisen, insbesondere nach dreifacher Impfung. Die neuen Omikron-Sublinien BA.2.12.1 und BA.4/BA.5 weisen gegenüber der durch Omikron-BA.1 induzierten Immunantwort einen Escape auf. Dies ist ein Indiz für die fortlaufende Anpassung des Virus an den durch Populationsimmunität bedingten Selektionsdruck.

Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass für geimpfte Personen mit einer Omikroninfektion ein geringeres Hospitalisierungsrisiko als für geimpfte Personen mit einer Deltainfektion besteht (Ferguson, Ghani et al. 2021, Tseng, Ackerson et al. 2022, Wolter, Jassat et al. 2022). Eine dreimalige Impfung verringerte das Hospitalisierungsrisiko einer Omikroninfektion (Collie, Champion et al. 2021, UK Health Security Agency 2021, Tseng, Ackerson et al. 2022). Hinsichtlich der Herausforderungen für das Gesundheitssystem muss dabei auch die Zahl der Infizierten berücksichtigt werden.

Humorale Immunität nach Omikroninfektion
Bei geimpften Personen wurde nach natürlicher Omikroninfektion eine erhöhte in vitro Neutralisierungsaktivität beobachtet, die sich nicht nur gegen die Omikron-Variante sondern, im Sinne einer Kreuzimmunität, auch wirksam gegen andere Varianten wie z.B. die Deltavariante richtete (Khan, Karim et al. 2021, Zhou, To et al. 2021, Suryawanshi, Chen et al. 2022). Allerdings gibt es Hinweise, dass Omikron-assoziierte Impfdurchbrüche, die klinisch mild verlaufen, eher geringe Anstiege der Neutralisierungstiter insbesondere gegen die Deltavariante nach sich ziehen (geringer als eine Auffrischimpfung) (Servellita, Syed et al. 2022). Bei ungeimpften (möglicherweise genesenen) Personen zeigte sich nach Omikroninfektion ebenfalls deutlich erhöhte Neutralisierungsaktivität gegen die Omikronvariante, kaum jedoch gegen die Deltavariante (Khan, Karim et al. 2021). Auch tierexperimentell zeigte sich bei immunologisch naiven Mäusen nach Omikroninfektion lediglich Neutralisierungsaktivität gegen die Omikron-, nicht aber gegen die Deltavariante (Suryawanshi, Chen et al. 2022). Nach derzeitigem Kenntnisstand sind Ausmaß, Breite und Tragfähigkeit der humoralen Immunität nach Omikroninfektion also abhängig vom Impfstatus und vom klinischen Schweregrad der Infektion: eine breite (auch gegen andere Varianten wirksame), ausgeprägte und anhaltende Immunantwort stellt sich besonders wahrscheinlich nach Impfdurchbrüchen mit moderat bis schwerem Krankheitsverlauf ein (Servellita, Syed et al. 2022). Dahingegen scheinen Omikron-Primärinfektionen nur eine linienspezifische Immunität hervorzurufen (Gagne, Moliva et al. 2022, Park, Pinto et al. 2022, Richardson, Madzorera et al. 2022, Stiasny, Medits et al. 2022)

Klinische Manifestation und Krankheitsschwere
Klinisch gibt es Hinweise darauf, dass Omikroninfektionen häufiger mit Halsschmerzen und seltener mit Geschmacks-/ Geruchsverlust einhergehen könnten als Deltainfektionen (UK Health Security Agency 2022). Es gibt auch bildgebende Hinweise, dass die Infektion mit der Omikronvariante den Naso- und Oropharynx-Raum sowie Tonsillen und zervikale Lymphknoten stärker betreffen könnte als Infektionen mit anderen Varianten, welche die Lungen stärker involvierten (Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) 2022). Daten zum klinischen Schweregrad der Infektion mit der Omikronvariante aus mehreren, aber nicht allen (Smith, 2022) Ländern weisen darauf hin, dass es im Vergleich zur sehr virulenten Deltavariante (Fisman and Tuite 2021, Public Health England 2021, Sheikh, McMenamin et al. 2021) signifikant seltener zu Hospitalisierungen und zu schweren Krankheitsverläufen kommt (Nyberg, 2022; Wolter, 2022; Iuliano, 2022; UK Health Security Agency, 2021; Wang, 2022); wichtig ist, dass bei Kindern keine Reduktion (Nyberg, Ferguson et al. 2022) bzw. eine Erhöhung des Hospitalisierungsriskos (Wolter, Jassat et al. 2022) im Vergleich zu Delta beobachtet werden.

Bei der Abschätzung der variantenspezifischen, intrinsischen Krankheitsschwere sind viele epidemiologische Störfaktoren, wie z. B. die „immunity landscape“ in einer bestimmten Population zu berücksichtigen. Man geht davon aus, dass die intrinsische Virulenz der Omikronvariante unter erwachsenen immungesunden Patienten niedriger ist als die der Deltavariante, dass aber die erhöhte Immunität der Omikron-infizierten Personen wesentlich zur beobachteten geringeren Krankheitsschwere beiträgt (Bhattacharyya and Hanage 2022). Die BA.2 Subvariante ist laut ersten klinisch-epidemiologischen Studien aus Südafrika und dem Vereinigten Königreich nicht mit stark erhöhter Krankheitsschwere verbunden (Wolter, Jassat et al. 2022). In welchem Maß Infektionen mit der Omikron-Variante zu Langzeitfolgen führen, ist bislang unklar.

Pathogenese
Virologische Untersuchungen zur Charakterisierung weisen darauf hin, dass die Omikronvariante im Vergleich zu anderen SARS-CoV-2-Varianten effizient im oberen Respirationstrakt und weniger effizient im Lungengewebe repliziert (Abdelnabi, Foo et al. 2021, Bentley, Kirby et al. 2021, Meng, Ferreira et al. 2021, The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium, University of Hong Kong 2021, Peacock, Brown et al. 2022). Sie induziert eine geringere Syncytialbildung als andere Varianten (Meng, Ferreira et al. 2021, The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium 2021, Peacock, Brown et al. 2022, Peacock, Brown et al. 2022); in vivo zeigt sich weiterhin eine verringerte Virulenz im Tiermodell (Abdelnabi, Foo et al. 2021, Bentley, Kirby et al. 2021, The Genotype to Phenotype Japan (G2P-Japan) Consortium 2021, Suryawanshi, Chen et al. 2022). Der ACE2-Rezeptor-abhängige Zelleintritt scheint bei Omikron, im Gegensatz zu anderen SARS-CoV-2-Varianten, unabhängig von einer Spaltung durch die zelluläre Protease TMPRSS2 und unter Nutzung einer endosomalen Eintrittsroute erfolgen zu können. Es wird vermutet, dass dem Virus so eine höhere Zahl potentiell infizierbarer Zellen im oberen Respirationstrakt zur Verfügung stehen, was dort in einer beschleunigten Virusvermehrung resultieren könnte (Meng, Ferreira et al. 2021, Peacock, Brown et al. 2022). Eine gesteigerte Replikationseffizienz zumindest im oberen Respirationstrakt könnte zur erhöhten Transmissibilität der Omikronvariante beitragen (Meng, Ferreira et al. 2021, Syed, Ciling et al. 2021, Peacock, Brown et al. 2022), während die geringere Fusogenität und die präferentielle Replikation im oberen Respirationstrakt möglicherweise die Pathogenität verringern.

Eine Änderung des Wirtszelltropismus könnte auch dafür verantwortlich sein, dass im Vergleich zu früheren Virusvarianten möglicherweise höhere Virusmengen im Speichel ausgeschieden werden als über die Schleimhaut im Nasopharynx-Bereich (Marais, Hsiao et al. 2021).

Virusausscheidung
Untersuchungen zur Ausscheidungskinetik der Omikronvariante sind in überwiegend geimpften Patientenkollektiven an Nasopharynx- (Takahashi, Ishikane et al. 2022) bzw. kombinierten Oropharynx-/ Nasenvorhofabstrichen erfolgt (Hay, Kissler et al. 2022). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass, ebenso wie bei anderen Varianten, replikationskompetentes Virus zumindest bis neun Tage nach Symptombeginn ausgeschieden werden kann (Takahashi, Ishikane et al. 2022). Omikroninfektionen scheinen sich weder in der Zahl messbarer SARS-CoV-2 Genomkopien (Hay, Kissler et al. 2022) noch in der Menge ausgeschiedener infektiöser Partikel (Puhach, Adea et al. 2022) erheblich von Deltainfektionen zu unterscheiden. Hay et al. beschrieben gegenüber Delta leicht verringerte Spitzenwerte der Viruslast (PCR) sowie eine leicht verkürzte Ausscheidungsdauer, wobei dies möglicherweise aber auch auf eine höhere Impfrate unter Omikron-infizierten Personen zurückzuführen sein könnte (Hay, Kissler et al. 2022).

Die Charakterisierung auch neuer Omikron-Sublinien ist Gegenstand virologischer, klinischer und epidemiologischer Untersuchungen, die derzeit stattfinden und die zur fortlaufenden Erweiterung des Kenntnisstandes hinsichtlich der Infektionsdosis, des Infektionsverlaufes, der Ausscheidungskinetik und der Virulenz der Omikronvariante beitragen.

Bei der epidemiologischen Untersuchung eines Superspread-Ereignisses in Norwegen fand sich eine im Vergleich zu anderen Varianten verringerte mediane Inkubationszeit (3 Tage, range 0-8 Tage; n=81) (Brandal, MacDonald et al. 2021); auch in einer kleinen amerikanischen Ausbruchsstudie (n=6) fand sich eine mediane Inkubationszeit von 3 Tagen (Jansen L 2021). Passend dazu gibt es Hinweise auf eine im Vergleich zur Deltavariante verkürzte Generationszeit [serielles Intervall: Omikron, 2.2 (± 1.6) Tage; Delta, 3.3 Tage] (Hwang, Lim et al. 2021, Kim, Jo et al. 2021).

Weitere bisher beobachtete Varianten mit größerer Verbreitung

Alpha (B.1.1.7; 501Y.V1)

Über die zunehmende Identifizierung und Verbreitung der initial als SARS-CoV-2 VOC 202012/01 bezeichneten Variante wurde seit Mitte Dezember 2020 aus dem Vereinigten Königreich (VK) berichtet (Public Health England 2020, Rambaut, Loman et al. 2020). Diese Viren gehören der Linie B.1.1.7 (Alpha, 501Y.V1) an und zeichnen sich durch eine hohe Anzahl an nicht-synonymen Polymorphismen im Spike Protein [Deletion H69/V70; Deletion 144; N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H] sowie anderen Genombereichen aus, von denen mindestens vier Aminosäureänderungen Einfluss auf die phänotypischen Eigenschaften der Viren nehmen könnten:

N501Y: Erhöhung der Affinität für das zelluläre ACE2 Rezeptorprotein (Starr, Greaney et al. 2020, Zahradnik, Marciano et al. 2021)

ΔH69/ΔV70 Deletion: Gehäuftes Auftreten gemeinsam mit anderen Mutationen der Rezeptorbindungsdomäne des S Proteins.

P681H: Könnte die Prozessierung der benachbarten Furinspaltstelle modifizieren.

ORF8 Q27stop: Diese Mutation resultiert im Ausfall des ORF8 Gens, dessen funktionale Bedeutung bislang ungeklärt ist.

Infektionen mit der Alpha (B.1.1.7)- Variante gehen mit erhöhter Fallsterblichkeitsrate einher (European Centre for Disease Prevention and Control 2020, Challen, Brooks-Pollock et al. 2021, Davies, Jarvis et al. 2021, New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group 2021). Epidemiologische und phylodynamische Daten / Modellierungen implizieren eine rund 1.5-fach erhöhte Reproduktionszahl der Alpha (B.1.1.7)-Variante (Vöhringer, Sinnott et al. 2020, Davies, Abbott et al. 2021, Volz, Mishra et al. 2021); Kontaktnachverfolgungsdaten von Public Health England zeigen eine höhere Rate an infizierten Kontaktpersonen an (Public Health England 2021). Daher geht man davon aus, dass die Alpha (B.1.1.7)-Variante eine höhere Übertragbarkeit aufweist. Ursächliche Mechanismen, die hierbei diskutiert werden, sind beispielsweise höhere Viruslasten, die in mehreren (Jones, Biele et al. 2021, Kidd, Richter et al. 2021), aber nicht allen (Kissler, Fauver et al. 2021, Walker, Vihta et al. 2021) Studien zu dieser Fragestellung gefunden wurden, sowie eine höhere ACE2-Rezeptoraffinität des B.1.1.7 Spikeproteins, die für den isolierten N501Y Polymorphismus in vitro beobachtet wurde (Starr, Greaney et al. 2020, Zahradnik, Marciano et al. 2021).

Das Spike-Protein ist nach derzeitigem Kenntnisstand die wichtigste Zielstruktur für die Wirkung neutralisierender Antikörper. Polymorphismen in diesem Protein könnten sich daher auf die Effektivität der Impfantwort auswirken. Die zugelassenen mRNA-Impfstoffe wirken effektiv gegen die Alpha (B.1.1.7)-Variante (Abu-Raddad, Chemaitelly et al. 2021, Dagan, Barda et al. 2021, Muik, Wallisch et al. 2021, Wang, Nair et al. 2021, Wu, Werner et al. 2021).

Die Alpha (B.1.1.7)-Variante entwickelte sich in der ersten Jahreshälfte 2021 nicht nur in Großbritannien sondern auch in vielen anderen Ländern einschließlich der Bundesrepublik Deutschland zur vorherrschenden Variante (Borges, Sousa et al. 2021, Statens Serum Institut 2021) (www.rki.de/covid-19-voc-berichte). Mittlerweile herrscht jedoch sowohl in Deutschland als auch weltweit die Omikronvariante (s.o.) vor.

Bei B.1.1.7 mit E484K handelt es sich um eine Sonderform der Alpha (B.1.1.7)-Variante. Sie weist die zusätzliche Mutation E484K im Spike-Protein auf, die auch in den Varianten B.1.351 und P.1 auftritt (siehe unten) und das Virus unempfindlicher gegen bereits gebildete neutralisierende Antikörper macht. Daher vermutet man, dass die derzeit eingesetzten Impfstoffe gegen diese Variante eine geringere Wirksamkeit aufweisen könnten.

B.1.351 (Beta; 501Y.V2)

Im Dezember 2020 wurde erstmals vom vermehrten Auftreten einer SARS-CoV-2-Variante in Südafrika (B.1.351, Beta, 501Y.V2) berichtet, die zahlreiche nichtsynonyme Mutationen im S Protein aufweist [L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V], darunter drei Aminosäureaustausche im Bereich der RBD (K417N, E484K and N501Y) (Tegally, Wilkinson et al. 2020). Auch für diese Variante wird erhöhte Transmissibilität diskutiert (Tegally, Wilkinson et al. 2020, Pearson, Russell et al. 2021); interessanterweise weisen in vitro Daten auf eine Erhöhung der ACE2-Rezeptoraffinität hin, wenn die Polymorphismen E484K und N501Y kombiniert auftreten (Zahradnik, Marciano et al. 2021). Bereits länger ist bekannt, dass die Polymorphismen K417N und E484K die Sensitivität des Virus gegen neutralisierende Antikörper mindern. Dies deutet darauf hin, dass nach Infektion mit der Ursprungsvariante bzw. Impfung mit einem auf dieser beruhenden Impfstoff die Immunantwort gegen Beta (B.1.351) in ihrer Wirksamkeit reduziert ist (Weisblum, Schmidt et al. 2020, Andreano, Piccini et al. 2021, Greaney, Loes et al. 2021, Wang, Nair et al. 2021). Dazu passend ist die Neutralisierungsaktivität von Rekonvaleszenten- bzw. Geimpftenplasma gegenüber dieser Variante verringert (Cele, Gazy et al. 2021, Wang, Nair et al. 2021, Wibmer, Ayres et al. 2021); auch gibt es Hinweise, dass nach durchgemachter Infektion mit einer zuvor zirkulierenden SARS-CoV-2 Variante Reinfektionen mit Beta (B.1.351) gehäuft auftreten (Shinde, Bhikha et al. 2021). Klinische Phase 3 Studien zur Impfstoffwirksamkeit deuten ebenfalls auf verminderte Effektivität bestimmter Impfstoffe gegen Infektionen durch diese Variante hin (Madhi, Baillie et al. 2021). Die Effektivitätsminderung ist für einige Impfstoffgruppen wenig ausgeprägt (Abu-Raddad, Chemaitelly et al. 2021), es sind jedoch dennoch Impfstoffanpassungen durch die Entwickler erfolgt (Choi, Koch et al. 2021).

Gamma (P.1; 501Y.V3)

Bei Reisenden aus dem brasilianischen Staat Amazonas wurde erstmals eine SARS-CoV-2-Variante nachgewiesen, die von der Linie B.1.1.28 abstammt, als P.1 (Gamma, 501Y.V.3) bezeichnet wird, und sich mittlerweile in ganz Brasilien verbreitet hat. Diese Variante weist eine Reihe von S-Protein Polymorphismen auf [L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F], und ähnelt in bestimmten RBD-Schlüsselpositionen (K417, E484, N501) der Beta (B.1.351)-Variante. Auch für diese Variante werden eine erhöhte Transmissibilität, verringerte Effektivität neutralisierender Antikörper sowie erhöhte Virulenz diskutiert (Faria, Mellan et al. 2021, Faria, Morales Claro et al. 2021).

Delta (B.1.617.2)

Im Mai 2021 erklärte die WHO die in Indien entdeckte SARS-CoV-2 Linie B.1.617.2 (Delta) zur besorgniserregenden Variante. Für diese bestehen deutliche Hinweise auf eine erhöhte Übertragbarkeit: Zum einen weist B.1.617.2 (Delta) eine höhere Fallanstiegsrate auf als die zuvor in Großbritannien vorherrschende Alpha (B.1.1.7)-Variante. Zum anderen zeigen Kontaktnachverfolgungsdaten, dass für Delta (B.1.617.2)-Infizierte der Anteil infizierter Kontaktpersonen höher ist [245/1959 (12.5%)] als für Alpha (B.1.1.7)-Infizierte [4950/61187 (8.1%)] (Public Health England 2021). Basierend auf der höheren Übertragbarkeit von Delta gegenüber Alpha und von Alpha gegenüber der Ursprungsvariante wurde für die Basisreproduktionszahl (R0) von Delta ein Wert zwischen 6 und 7 geschätzt (Burki 2021). Für Delta (B.1.617.2)-Infektionen sind im Vergleich zu Alpha (B.1.1.7)-Infektion höhere Raten an Hospitalisation, Intensivpflichtigkeit der Betroffenen und Tod beobachtet worden, was auf eine höhere Virulenz dieser Variante hinweist (Fisman and Tuite 2021, Public Health England 2021, Sheikh, McMenamin et al. 2021).

Im Spike-Protein zeigt die Delta (B.1.617.2)- Variante folgende Polymorphismen: T19R, Deletion 157-158, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N (Scripps Institute 2021). Für den isolierten L452R Aminosäureaustausch wurde in vitro gezeigt, dass mutierte Viruspartikel höhere ACE2-Rezeptor-Affinität und verstärkte Infektiosität aufweisen (Motozono, Toyoda et al. 2021). Laborexperimentelle Daten deuten ausserdem darauf hin, dass diese Mutation eine Veränderung der antigenen Eigenschaften mit sich bringt (Motozono, Toyoda et al. 2021, Public Health England 2021).

Der P681R Austausch ist in vitro mit verstärkter Spaltung des S-Proteins an der S1/S2 Schnittstelle assoziiert, was die Übertragbarkeit fördern könnte (Peacock, Sheppard et al. 2021).

Laborexperimentell wurde für die Deltavariante eine Verringerung der Neutralisierbarkeit durch Rekonvaleszentenseren gezeigt (Liu, Ginn et al. 2021, Planas, Veyer et al. 2021). Während im experimentellen System von Liu et al. dieser Verlust weniger stark ausgeprägt schien als für Beta (Liu, Ginn et al. 2021), konnten Planas et al. ein Jahr nach Erkrankung bei ~50% der Genesenen weder gegen Beta noch gegen Delta Neutralisierungsaktivität nachweisen (Planas, Veyer et al. 2021). Auch für Impfseren bestand verringerte Neutralisierbarkeit, insbesondere nach Verabreichung nur einer Impfdosis (Liu, Ginn et al. 2021, Planas, Veyer et al. 2021).

Beobachtungsstudien zur klinischen Impfstoffwirksamkeit zeigten, dass die klinische Schutzwirkung von Impfungen nach Verabreichung nur einer Impfdosis gegenüber der Deltavariante deutlich reduziert ist (Lopez Bernal, Andrews et al. 2021, Nasreen, Chung et al. 2022). Laut Lopez-Bernal et al. lag die Schutzwirkung gegen symptomatische Delta (B.1.617.2)- Infektionen nach einer Impfdosis (mRNA- oder Vektorimpfstoff) bei 36% (95%CI: 23 – 46%) und damit unterhalb der Schutzwirkung gegen symptomatische Alpha (B.1.1.7)- Infektionen, welche 48% (42–53%) beträgt. Nach vollständiger Impfung fand man eine Schutzwirkung des mRNA-Impfstoffs von 88% (85 – 90%), etwas unterhalb der 94% (92–95%) Schutzwirkung desselben Impfstoffes gegen symptomatische Alpha (B.1.1.7)- Infektionen. Die Schutzwirkung des in UK verwendeten Vektorimpfstoffes gegen symptomatische B.1.617.2 Infektionen lag mit 67% (61–72%) etwas unterhalb der 75% (68–79%) Schutzwirkung dieses Impfstoffes gegen symptomatische B.1.1.7 Infektionen (Lopez Bernal, Andrews et al. 2021). Nach Verabreichung von zwei Impfdosen besteht für die in Deutschland zugelassenen Impfstoffe eine gute Schutzwirkung gegen symptomatische Infektion, insbesondere gegen schwere Verläufe (Lopez Bernal, Andrews et al. 2021, Stowe, Andrews et al. 2021, Nasreen, Chung et al. 2022).

Die B.1.617.2 (Delta-) Variante wird seit März 2021 in Deutschland nachgewiesen und war monatelang die vorherrschende Variante in Deutschland.

SARS-CoV-2 Rekombinanten

Rekombination ist der Austausch von genetischem Material zwischen Genomen, hier unterschiedlicher Virusvarianten. Dieser Vorgang kann evolutionär relevant sein, da er die genetische Variation erhöhen und so zu neuartigen Selektionsvorteilen führen kann. Rekombinationsereignisse kommen bei Betacoronaviren recht häufig vor (Corman, Ithete et al. 2014, Bobay, O'Donnell et al. 2020, Garvin, Prates et al. 2021, Jackson, Boni et al. 2021, Bolze, White et al. 2022). Eine Voraussetzung ist die gleichzeitige Infektion eines Patienten bzw. einer Körperzelle mit zwei unterschiedlichen Virusvarianten, bei deren Vermehrungszyklen sich Teile des Erbmaterials der Elternviren miteinander verknüpfen, so dass die Nachkommenviren hybride Genome tragen. Betacoronavirus-Rekombinanten können sich in ihren phänotypischen Eigenschaften von den Elternlinien unterscheiden und diese z.B. hinsichtlich ihrer replikativen Fitness übertreffen (Schroeder, Mache et al. 2021). Insofern gebührt dem Nachweis von Rekombinanten bei der molekularen SARS-CoV-2 Surveillance besondere Aufmerksamkeit. Er ist jedoch auch mit einigen Herausforderungen verbunden, da echte Rekombinanten von Koinfektionen ohne Rekombinationsereignis, Kontaminationen, sowie Sequenzier- und Genomrekonstruktionsfehlern unterschieden werden müssen.

Voraussetzung für das Auftreten einer nachweisbaren Rekombination ist, dass dieselbe Zelle innerhalb eines Individuums mit genetisch unterschiedlichen Viren koinfiziert ist. Die hierzu erforderliche Koinfektion eines Individuums ist am wahrscheinlichsten, wenn mehrere Viruslinien innerhalb einer Population kozirkulieren und wenn die Virusprävalenz hoch ist (Jackson, Boni et al. 2021). Rekombinante Viren werden nun zunehmend entdeckt (Bolze, White et al. 2022, Colson, Fournier et al. 2022), passend zu der Kozirkulation unterschiedlicher Viruslinien (Delta und Omikron bzw. BA.1 und BA.2), hohen Infektionszahlen und intensiver molekularen Surveillance. Für mehrere Rekombinanten sind eigene Pangolin-Linien etabliert worden, beispielsweise XD (Delta x Omikron-BA.1), XE (BA.1 x BA.2) und XF (Delta x Omikron-BA.1) [https://github.com/cov-lineages/pango-designation/releases/tag/v1.2.133].

Weitere Informationen

Jeweils aktuelle Informationen des RKI zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland finden sich im ausführlichen Wochenbericht des RKI. Darüber hinaus stellt das RKI eine Hilfestellung zur Ableitung variantenspezifischer PCR-Testungen aus charakteristischen Aminosäure-Austauschen und Deletionen bei SARS-CoV-2 zur Verfügung.

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Stand: 20.05.2022

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