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SARS-CoV-2: Virologische Basisdaten sowie Virusvarianten

Stand: 18.11.2022

Änderungen gegenüber der Version vom 15.7.2022: Inhaltliche Ergänzungen und redaktionelle Änderungen zu den Themen: Klinische Aspekte, Antivirale Therapie und Resistenz, Virusevolution, Omikron, Weitere besorgniserregende Varianten

Allgemein

SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) ist ein neues Coronavirus (Genus: Betacoronavirus, Subgenus: Sarbecovirus), das Anfang 2020 als Auslöser der COVID-19 Erkrankung identifiziert wurde (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses 2020). Coronaviren sind unter Säugetieren und Vögeln weit verbreitet. Sie werden den Coronaviridae zugeordnet (Unterordnung: Cornidovirineae, Ordnung: Nidovirales, Bereich: Riboviria), in der die große Unterfamilie Orthocoronavirinae vier Gattungen (Genera) umfasst: Alpha-, Beta-, Gamma-, und Deltacoronavirus. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur homologen Rekombination können Coronaviren relativ leicht ihr Wirtsspektrum erweitern und die Artengrenze überspringen (Graham and Baric 2010). Die sieben bekannten humanpathogenen Coronavirus-Spezies (HCoV) fallen in zwei Genera: Alphacoronavirus (HCoV-229E, HCoV-NL63) und Betacoronavirus (HCoV-HKU1, HCoV-OC43, SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2). Vier dieser Spezies zirkulieren weltweit endemisch: HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1 und HCoV-OC43. Sie verursachen vorwiegend milde Erkältungskrankheiten, können aber mitunter schwere Pneumonien hervorrufen, vor allem im frühen Kindesalter sowie bei alten und immunsupprimierten Menschen (Fehr and Perlman 2015). SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 sind erst vor kurzer Zeit aus tierischen Reservoirs auf den Menschen übergetreten (Cui, Li et al. 2019). Infektionen mit diesen „emerging pathogens“ können zu schweren Erkrankungen mit tödlichem Verlauf führen.

Coronaviren sind membranumhüllte RNA-Viren und bilden Virionen mit einem Durchmesser von ca. 80-140 nm, die große (20-25 nm lange) Oberflächenproteine (Spikes) besitzen (Laue, Kauter et al. 2021). Sie verfügen über ein einzelsträngiges RNA-Genom positiver Polarität von rund 30 Kilobasen Länge, das größte bekannte Genom aller RNA-Viren. Dieses kodiert für nichtstrukturelle Proteine, die für die RNA-Replikation zuständig sind, sowie für die vier Strukturproteine S, E, M und N. Die S-, E- und M- Proteine sind in die Virusmembran eingelagert, die das Nucleokapsid umhüllt, welches sich aus N-Protein (Nucleoprotein) und Virusgenom zusammensetzt (Fehr and Perlman 2015). Das S (Spike) - Protein ist für den Eintritt in die Wirtszelle zuständig und besteht aus zwei Untereinheiten: Die S1-Untereinheit enthält die Receptor binding domain (RBD), die an den Wirtszellrezeptor bindet; die S2-Untereinheit vermittelt danach die Fusion von Virushülle und Zellmembran. Beim Spike-Protein handelt es sich nach derzeitigem Kenntnisstand um die einzige Zielstruktur neutralisierender (protektiver) Antikörper; diese zielen insbesondere auf Regionen der RBD und auch der NTD ab (Enjuanes, Smerdou et al. 1995, Liu, Wang et al. 2020). Viele sehr effektive Impfstoffe verwenden ausschließlich Spike-Protein als Impf-Antigen (Polack, Thomas et al. 2020, Baden, El Sahly et al. 2021, Heath, Galiza et al. 2021).

SARS-CoV-2 verwendet (ebenso wie SARS-CoV und HCoV-NL63) das transmembranäre Enzym ACE-2 als Rezeptor, um in die Wirtszellen zu gelangen; unterstützt wird der Zelleintritt durch die zelluläre Protease TMPRSS2 und andere Proteasen (Hoffmann, Kleine-Weber et al. 2020). ACE-2 und TMPRSS2 werden auf hohem Niveau im Nasenepithel koexprimiert, wodurch man sich die effiziente Vermehrung in und Ausscheidung von SARS-CoV-2 aus den oberen Atemwegen erklärt (Sungnak, Huang et al. 2020). Über eine hohe ACE2 Dichte wurde nicht nur im Respirationstrakt, sondern z.B. auch auf Enterozyten, Gefäßendothelzellen, Nierenepithel und Myokardzellen berichtet (Hamming, Timens et al. 2004, Hikmet, Mear et al. 2020, Varga, Flammer et al. 2020, Ziegler, Allon et al. 2020, Zou, Chen et al. 2020). Histopathologische Studien zeigten einen Organtropismus u.a. für Lunge, Darm, Niere, Herz und ZNS (Chertow, 2022; Puelles et al., 2020; Tavazzi et al., 2020; Xiao et al., 2020).

Klinische Aspekte

Akut kann sich die SARS-CoV-2-Infektion neben überwiegend milden Symptomen des oberen Respirationstraktes (mit oder ohne Fieber) ab der zweiten Krankheitswoche auch pulmonal im Sinne einer interstitiellen Pneumonie präsentieren, die durch ein Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) kompliziert werden kann. Neben der Lunge können auch andere Organsysteme betroffen sein, was sich in einem breiten Spektrum z.T. schwerwiegender extrapulmonaler Manifestationen äußert (Griffin, 2022; Gupta et al., 2020; Helms et al., 2020). Zugrunde liegende Pathomechanismen beinhalten: (i) Zytolyse, d.h. direkte Schädigung der Wirtszellen durch das replizierende Virus, (ii) eine dysregulierte, überschießende Immunantwort, die zu einem lebensgefährlichen Zytokinsturm führen kann (Schulte-Schrepping, Reusch et al. 2020), (iii) organspezifische Entzündungsreaktionen (Helms, Kremer et al. 2020, Matschke, Lutgehetmann et al. 2020, Abu-Raddad, Chemaitelly et al. 2021, Meinhardt, Radke et al. 2021, Solomon 2021) und (iv) eine Endothelschädigung, die mit Dysregulation des Renin-Angiotensin Systems einhergehen kann und z.B. thrombo-embolische Komplikationen nach sich zieht (Ackermann et al., 2020; Teuwen et al., 2020). Das aktuell seltener gewordene pädiatrische Krankheitsbild PIMS/MIS-C, eine postakute Komplikation, steht mit einer postinfektiösen Dysregulation des Immunsystems im Zusammenhang, bei der ursächlich auch eine überschießende T-Zellaktivierung, möglicherweise infolge von Viruspersistenz, diskutiert wird (Brodin, 2022; Carter et al., 2020). Eine Beteiligung von COVID-19 an der Ätiologie fulminanter Hepatitiden bei Kindern im Sinne einer postinfektiösen Komplikation wird diskutiert (Brodin and Arditi, 2022; Cooper et al., 2022; Kendall et al., 2022).

Spätfolgen

Long- und Post-COVID-Zustand – Die meisten COVID-19-Patienten haben nach einigen Tagen bis Wochen nach der akuten Infektion keine damit in Verbindung zu bringenden Symptome mehr. Bei einigen Menschen treten jedoch, zum Teil nach einer anfänglichen Erholung, eine Vielfalt körperlicher, kognitiver und psychischer Symptome auf. Zu diesen Symptomen gehören unter anderem Müdigkeit, Belastungsintoleranz, Unwohlsein, Dyspnoe, orthostatische Dysregulation sowie neurokognitive Störungen (Di Gennaro et al., 2022; Lopez-Leon et al., 2021; Nübel et al., 2022). Diese Folgeerscheinungen können langwierig sein, als stark beeinträchtigend erlebt werden, und sich negativ auf die Funktionsfähigkeit im Alltag und die Lebensqualität auswirken. Bei Persistenz oder Neuauftreten solcher Symptome, die nicht anderweitig zu erklären sind, ab 4 Wochen nach einer akuten Infektion spricht man von Long COVID, ab 12 Wochen von Post-COVID-Zustand (RKI - Coronavirus SARS-CoV-2 - Was ist Long COVID?).

Während auch tierexperimentelle Daten auf eine molekulare Pathogenese hindeuten (Frere et al.), sind die zugrundeliegenden Mechanismen bislang unzureichend verstanden, so dass Therapie- und Rehabilitationsmaßnahmen nicht kausaler sondern rein supportiver Natur sind. Pathophysiologisch diskutiert werden neben einer prolongierten Entzündungsreaktion und Autoimmunprozessen auch eine langfristige Viruspersistenz (Mehandru and Merad, 2022). Es gibt Hinweise darauf, dass SARS-CoV-2-Schutzimpfungen mit geringerer Häufigkeit und/oder Ausprägung von Long COVID-Symptomen nach einer Durchbruchinfektion assoziiert ist (Harrison et al., 2022). Die wenigen Studien, die diese Fragestellungen unter Einbeziehung einer Kontrollgruppe untersucht haben, sind jedoch methodisch und im Ergebnis sehr heterogen (Al-Aly et al., 2022; Byambasuren et al., 2022; Notarte et al., 2022).

Neurologische Funktionsstörung – Während bzw. nach COVID-19 kann es zu neurologischen Funktionsstörungen, wie z.B. Gedächtnisverlust, Bewusstseinsstörungen und Verwirrtheit kommen (sog.Neuro-COVID“) (Berlit P. et al., 2021). In leichten Fällen kann sich dies wie „Gehirnnebel“ (sog. brain fog) anfühlen, wobei das Gedächtnis etwas verschwommen ist und man das Gefühl hat, dass die Gedanken sich verlangsamen oder ihre Verarbeitung schwieriger ist. Ob diese klinischen Folgeerscheinungen mit den strukturellen Hirnveränderungen zusammenhängen, die nach COVID-19 radiologisch beobachtet werden (Douaud et al., 2022), ist noch nicht abschließend geklärt.

Darüber hinaus gibt es Hinweise auf umschriebene Organkomplikationen (Nalbandian et al., 2021) und neu aufgetretene chronische nicht-übertragbare Krankheiten (Al-Aly et al., 2021) als mögliche weitere Langzeitfolgen einer SARS-CoV-2-Infektion, auch bei Personen ohne schweren Verlauf einer SARS-CoV-2-Infektion (inkl. nach Impfdurchbrüchen) (Al-Aly et al., 2022a; Al-Aly et al., 2021; de Oliveira Almeida et al., 2022; Nittas et al., 2022) , wie z.B. erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse [Schlaganfälle, Herzinfarkte, Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelentzündungen, Herzinsuffizienz, (Xie et al., 2022)], für Diabetes (Xie and Al-Aly, 2022 b), Niereninsuffizienz (Yende and Parikh, 2021) und psychiatrische Erkrankungen (Taquet et al., 2021).

Antivirale Therapie und Resistenz

Neben nicht-medikamentösen (wie z.B. unterschiedlichen Formen der Beatmung) und medikamentösen antiinflammatorischen und immunmodulatorischen Behandlungsoptionen in späteren Phasen von COVID-19 (darunter Kortikosteroide, IL-6-Rezeptor-Antagonisten oder Janus-Kinase-Inhibitoren) sind mittlerweile auch Substanzen für antivirale Frühtherapie verfügbar. Dazu gehören der Polymeraseinhibitor Remdesivir, der Proteaseinhibitor Nirmatrelvir in Kombination mit Ritonavir (PaxlovidTM) sowie Molnupiravir, das Kopierfehler bei viraler RNA-Replikation verursacht. Umfangreiche Informationen zu den Medikamenten sind aus den jeweiligen Fach- bzw. Produktinformationen zu entnehmen. SARS-CoV-2-neutralisierende monoklonale Antikörper spielen derzeit aufgrund der fehlenden (z.B. Casirivimab/Imdevimab (Ronapreve®)) oder relevant reduzierten (z.B. Sotrovimab (Xevudy®) oder Tixagevimab/Cilgavimab (Evusheld®)) Wirksamkeit gegen die aktuell vorherrschenden Omikron-Subvarianten keine bzw. nur eine untergeordnete Rolle in der Therapie einer SARS-CoV-2-Infektion. Für die ausführlichen Behandlungsempfehlungen wird u.a. auf die aktuelle Leitlinie der AWMF sowie auf die entsprechend dem aktuellen Wissenstand kontinuierlich von der Fachgruppe COVRIIN beim Robert Koch-Institut zusammengefassten praktischen Therapiehinweisen verwiesen (www.rki.de/covriin).

Die direkte antivirale Therapie greift in die Mechanismen der Virusvermehrung ein und hemmt diese. Sie muss in der Frühphase der Infektion, der sogenannten replikativen Phase, eingesetzt werden. Im Gegensatz zu SARS-CoV-2-neutralisierenden monoklonalen Antikörpern, die gegen unterschiedliche Epitope an den Rezeptorbindungsdomänen des viralen Spike-Proteins gerichtet sind, sind die genannten Virostatika unabhängig von den Mutationen im Spike-Protein. Antivirale Resistenzen sind dennoch möglich, wenn das Virus unter Therapiedruck weiterhin repliziert. Durch „Fehler“ bei der Replikation entstehen Inhibitor-spezifische Punktmutationen in den therapeutischen Zielproteinen. Dabei kann schon der Austausch einer einzelnen Aminosäure genügen, um die Viren weniger empfindlich oder resistent gegen den antiviralen Wirkstoff werden zu lassen.

Nirmatrelvir/Ritonavir (PaxlovidTM)

Nirmatrelvir hindert die Hauptprotease von SARS-CoV-2 (Mpro) daran, das lange Polyprotein des Virus in kürzere aktive Proteine zu zerschneiden, ein wesentlicher Schritt bei der Reproduktion von SARS-CoV-2. Da der Wirkstoff rasch durch das Isoenzym 3A4 des Cytochroms P450 (CYP3A4) abgebaut wird, wird Nirmatrelvir mit dem HIV-Protease-Inhibitor Ritonavir kombiniert, welcher diesen Abbau verlangsamt (Brady et al., 2022). Aufgrund der niedrigen, antiviral nicht wirksamen Ritonavir-Dosierung können bei unbehandelten oder unzureichend behandelten Menschen, die mit HIV leben, Resistenzen der HI-Viren gegen Ritonavir auftreten.

In vitro Untersuchungen natürlich vorkommender SARS-CoV-2-Mpro-Polymorphismen zeigten eine deutliche Abnahme der inhibitorischen Aktivität von Nirmatrelvir bei Vorliegen einiger Aminosäure-Substitutionen, wie z.B. S144A oder H172Y in rekombinant hergestellten Enzymen. Der phänotypische Effekt dieser in vitro selektionierten Mutationen sowie deren klinische Relevanz sind zurzeit nicht bekannt. Die Analyse von fast 4,9 Millionen SARS-CoV-2- Mpro Genom-Sequenzen in GISAID ergab, dass Mutationen, die zur Medikamentenresistenz beitragen könnten, nur selten auftraten (Lee et al., 2022). Die global beobachtete genetische Stabilität der Mpro deutet darauf hin, dass Nirmatrelvir-resistente Viren bislang nicht in nennenswertem Umfang zirkulieren (Lee et al., 2022).

Die geringe Verbreitung von SARS-CoV-2 mit verminderter Empfindlichkeit gegen Nirmatrelvir ist wahrscheinlich auf die hohen Medikamentenkonzentrationen zurückzuführen, die es dem Virus erschweren, schrittweise Mutationen zu bilden. Zusätzlich eliminiert das Immunsystem das Virus aktiv, einschließlich etwaiger resistenter Formen, die sich entwickelt haben. Umgekehrt ist in immunsupprimierten Personen die Wahrscheinlichkeit der Selektion Therapie-resistenter Viren für Nirmatrelvir wie auch für Remdesivir erhöht (Iketani et al., 2022b).

Remdesivir (Veklury®)

Remdesivir ist ein RNA-Polymerase-Inhibitor und ähnelt in seiner Struktur dem RNA-Baustein Adenosin. Es ist ein Monophosphoramidat-Prodrug, welches in den Zielzellen in den aktiven Metaboliten Remdesivir-Triphosphat überführt wird. Remdesivir zeigt antivirale Eigenschaften gegen RNA-Viren, wie z.B. die Coronaviren SARS-CoV-2 und MERS-CoV, das Ebola-Virus und das Respiratorische Syncytialvirus (RSV) durch selektive Hemmung der viralen RNA-Polymerase und damit der viralen RNA-Synthese und der Virusreplikation. Wird Remdesivir-Triphoshat anstelle von Adenosin-Triphospahat in die entstehende Virus-RNA eingebaut, wird die RNA-Kette um drei weitere RNA-Bausteine verlängert, bevor der Kopiervorgang pausiert. Durch eine sterische Hinderung, hervorgerufen von zwei Atomen in der Struktur des Remdesivirs, wird die Polymerase blockiert und die Virusvermehrung durch den Abbruch der RNA-Synthese gestoppt (Brady et al., 2022).

In vitro unter Remdesivir selektierte SARS-CoV-2 zeigten aufgrund der Aminosäuresubsitution E802D in der viralen RNA-abhängigen RNA Polymerase (RdRp) nsp12 im Vergleich zum sensitiven Wildtyp eine verminderte Empfindlichkeit gegen den Wirkstoff. Die Aminosäuresubstitution E802D hat keinen Einfluss auf die Virusvermehrung, beeinträchtigt jedoch die virale Fitness in zell-basierten kompetitiven Assays (Szemiel et al., 2021).

In vivo entstehen mit einer Resistenz gegen Remdesivir assoziierte RdRp-Substitutionen trotz des umfangreichen Einsatzes weltweit in sehr geringem Umfang (Focosi et al., 2022). In immungeschwächten Personen trägt eine unzureichende Immunabwehr zur anhaltenden viralen Replikation bei und erhöht die Wahrscheinlichkeit für Mutationen. In einzelnen Berichten (case reports) wird von der Selektion der Substitutionen V791I bzw. E802D durch Remdesivir in immunsupprimierten Patienten berichtet (Focosi et al., 2022; Hogan et al., 2022). Eine umfangreiche Analyse der in GISAID hinterlegten Sequenzen zeigte, dass die V792I-Substitution zwar in 7% der Viren, die aus immunsupprimierten Personen isoliert wurden, nachgewiesen wurde (Wilkinson et al., 2022), jedoch enthalten von 11 Millionen Genomen weniger als 300 Isolate diese Substitution (Hogan et al., 2022).

Molnupiravir (Lagevrio®)

Molnupiravir ist eine nukleosidanaloge Prodrug, die durch intrazelluläre Stoffwechselprozesse schnell in N-Hydroxy-Cytidin-Triphosphat (NHC-TP) metabolisiert wird. Der Einbau von NHC-TP in die virale RNA durch die virale RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) führt zu einer Ansammlung von Fehlern im viralen Genom („error catastrophe“), so dass das Virus keine replikationsfähigen Nachkommen mehr hervorbringt (Santani et al., 2022; Tian et al., 2022).

In vitro Studien zur Selektion von Resistenzen und die Auswertung klinischer Studien zeigten eine geringe Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von antiviralen Resistenzen von SARS-CoV-2 gegenüber Molnupiravir (Agostini et al., 2019; Toots et al., 2019).

Virusevolution

Seit Beginn der Zirkulation von SARS-CoV-2 im Menschen erwerben die Viren eine zunehmende Anzahl von polymorphen Nukleotidpositionen in verschiedenen Leserastern des viralen Genoms (wie z.B. Spike-Protein ORF, ORF1a, ORF1b, ORF3A, ORF8 und Nukleokapsid-Protein ORF), anhand derer die Viren in Clades bzw. Linien unterteilt werden können. Es wird derzeit intensiv beforscht/untersucht, ob bzw. in welcher Form sich bestimmte Mutationen auf die Eigenschaften des Virus wie z.B. Übertragbarkeit, Virulenz oder Immunogenität auswirken [zusammengefasst in: (Alm et al., 2020; Harvey et al., 2021)].

Mutationen des Spike-Proteins können sich auf die Wirksamkeit der impf-induzierten Immunantwort auswirken („Immunevasion“, „immune escape“). Darüber hinaus können sie, z.B. über ACE-2 Rezeptoraffinität und die Fähigkeit zum ACE2-unabhängigen Zelleintritt (Peacock, 2022), die Replikationsfähigkeit und Virusinfektiosität beeinflussen. Demgegenüber steht der mit manchen Aminosäureaustauschen einhergehende Verlust an struktureller Stabilität des Spike-Trimers. Zufällige genetische Variationen im Spike-Gen können die Virustransmission positiv (immune escape, Infektiosität) oder negativ (z.B. reduzierte Trimer-Stabilität) beeinflussen. Die Balance dieser Faktoren bestimmt die Evolution des Spike-Proteins; hierbei handelt es sich um einen dynamischen Prozess, bei dem letztendlich die Virustransmissibilität den bestimmenden Selektionsfaktor darstellt. Demgemäß lässt sich auch das Risiko für die künftige Entstehung neuer, besorgniserregender Spike-Varianten nicht präzise quantifizieren.

Aufgrund der weltweit zunehmenden Populationsimmunität steigt der Immunselektionsdruck auf das Virus. Es ist davon auszugehen, dass dies die Antigendrift im Spike-Gen beschleunigt, was in besseren Immunfluchteigenschaften resultieren kann. Das Spike-Rezeptorbindeprotein von SARS-CoV-2 weist eine sehr hohe strukturelle Plastizität auf, was die Entstehung von Escape-Varianten begünstigt (Telenti et al., 2022). Ein Immune escape geht dabei mit erhöhtem Risiko für Reinfektionen bzw. Durchbruchsinfektionen sowie ggf. schwereren Krankheitsverläufen einher.

Im gegenwärtigen Stadium der Pandemie variiert die Ausbreitungsdynamik von (Sub-)Varianten mit neuen Escape-Eigenschaften von Region zu Region, was die zunehmende Komplexität der weltweiten "immunity landscape" reflektiert: Beispielsweise verbreitete sich Omikron-BA.4/BA.5 in vielen europäischen Ländern initial deutlich langsamer als in Südafrika. Eine plausible Erklärung ist, dass, anders als in Südafrika, in den europäischen Ländern viele Menschen mit Omikron-BA.2 infiziert wurden. BA.2 weist einen hohen Grad antigener Verwandtschaft mit BA.4/BA.5 auf, so dass während bzw. unmittelbar nach einer ausgeprägten Omikron-BA.2-Welle auch ein hoher Populationsschutz gegen BA.4/BA.5 anzunehmen ist. Der Verlauf von Wellen mit neuen (Sub-)Varianten ist mittlerweile also auch abhängig davon, welche Varianten zu welcher Zeit die vorausgegangenen Wellen bestimmt haben.

Die weltweit dominante Omikronvariante hat sich seit ihrer Entstehung kontinuierlich weiterentwickelt und in eine Vielzahl von Sublinien aufgeteilt. Trotz ihrer genetischen Vielfalt zeigen diese im Bereich des Spike-Proteins eine konvergente Evolution (unabhängiges, gehäuftes Auftreten von Mutationen an gleichen Positionen), welche die Entstehung solcher Varianten fördert, die zu ausgeprägtem Immunescape befähigt sind (Cao et al., 2022).

Während das Spike-Protein derzeit wohl am relevantesten für die adaptive Evolution des Virus im Menschen ist, werden Mutationen in anderen Genombereichen ebenfalls selektiert. Die funktionalen Auswirkungen dieser Austausche sind noch nicht umfassend charakterisiert. Sie können nichtstrukturelle Proteine wie z.B. NSP6 betreffen und so möglicherweise die angeborene antivirale Immunantwort beeinflussen (Kistler et al., 2022; Telenti et al., 2022; Thorne et al., 2022).

Ausblick: Generell geht man davon aus, dass eine hohe Zahl an Infektionen (in humanen und animalen Populationen) die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung neuartiger Varianten bzw. Rekombinanten erhöht. Diese wird außerdem begünstigt, wenn chronisch-persistierende Infektionen vorliegen, z.B. in immundefizienten Wirten (Cele et al., 2022). Übertragung und Virulenz sind für SARS-CoV-2 weitgehend entkoppelt, denn die Transmission erfolgt im Infektionsverlauf lange bevor schwere oder tödliche Folgen auftreten, die häufig mit einer Infektion der unteren Atemwege einhergehen. Dementsprechend lässt sich auch nicht mit Gewissheit vorhersagen, ob zukünftige Varianten mehr oder weniger virulent sein werden als die derzeit vorherrschenden Omikronvarianten (New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group (NERVTAG); Telenti et al., 2022). Aufgrund der unvorhersehbaren Ausprägung der SARS-CoV-2-Evolution ist es derzeit unklar, ob sich zukünftige SARS-CoV-2-Varianten primär von Omikron oder aber von phylogenetisch divergenten Linien ableiten werden (Telenti et al., 2022).

Virusvarianten

Virusvarianten, die die Mutation D614G im Spike Protein aufweisen, waren zu Beginn der Pandemie noch selten, herrschen aber mittlerweile weltweit vor. Der epidemische Erfolg wird in der Regel auf eine erhöhte Transmissibilität zurückgeführt (Korber et al. 2020). Auf Ebene des Erregers ist dies etwa mit einer Änderung im Bereich des Spike Proteins hin zu einer offeneren Konformation assoziiert, welche die Bindung an das ACE2 Rezeptorprotein der Zielzellen begünstigt (Yurkovetskiy et al. 2020). Dies resultiert in diesem Falle in höherer in vitro Infektiosität (niedrigere Infektionsdosis) von 614G Viruspartikeln, die sich insbesondere in Nasenepithelzellen auch effektiver vermehren als D614 Viruspartikel (Hou et al. 2020, Plante et al. 2020). Dies geht außerdem mit höherer Übertragungsrate im Tierexperiment (Hou et al. 2020) sowie höherer Viruslast in klinischen Proben aus dem oberen Respirationstrakt einher. Bei höherer Transmissibilität liegen allerdings keine Hinweise auf schwerere klinische Verläufe beim Menschen vor (Korber et al. 2020).

Als Variante unter Beobachtung (Variant of Interest, VOI) klassifiziert die WHO eine SARS-CoV-2-Variante, die (1) eine Phänotypänderung aufweist, bzw. Mutationen trägt, die sich vermutlich oder sicher auf den Phänotyp auswirken, und die (2) im Rahmen von community transmission mehrere Fallcluster oder Fälle in verschiedenen Ländern verursacht hat oder (3) von der WHO als VOI klassifiziert wurde (World Health Organization, 2021). Die WHO pflegt eine entsprechende Übersicht.

Besorgniserregende Varianten (Variants of Concern, VOC) sind Virusvarianten mit veränderten Erregereigenschaften, die erwiesenermaßen die Epidemiologie (insbesondere erhöhte Transmissibilität/Übertragbarkeit), die klinische Präsentation (insbesondere erhöhte Virulenz), oder die Effektivität von Gegenmaßnahmen, diagnostischen Nachweismethoden, Impfstoffen bzw. Therapeutika negativ beeinflussen (World Health Organization 2021b).

Die WHO hat derzeit fünf SARS-CoV-2-Varianten als VOC kategorisiert: B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.617.2 und B.1.529 (Oh et al. 2021, World Health Organization 2021a). Gemäß der ergänzenden und der Vereinfachung dienenden Nomenklatur der WHO werden diese nach griechischen Buchstaben in der Reihenfolge ihrer Entdeckung auch als Alpha, Beta, Gamma, Delta und Omikron bezeichnet (World Health Organization 2021c). Die Eigenschaften dieser VOCs sind in den folgenden Textabschnitten genauer beschrieben, beginnend mit der weltweit vorherrschenden Omikronvariante und ihren Unterlinien.

Ein tabellarischer Überblick über die von der WHO ausgewiesenen VOCs sowie über die in Deutschland zirkulierenden VOIs findet sich unter www.rki.de/covid-19-varianten-nomenklatur.

Omikron (B.1.1.529)

Am 26.11.2021 erklärte die WHO die neuartige SARS-CoV-2-Variante der Pangolin-Linie B.1.1.529 zur besorgniserregenden Virusvariante mit der Bezeichnung Omikron. Phylogenetische Untersuchungen zeigten eine starke Divergenz zu anderen Varianten mit rund 50 Aminosäureänderungen gegenüber dem Indexvirus, von denen über die Hälfte im Spike-Protein lokalisiert war. Für mehrere dieser Aminosäureänderungen [Spike: K417N, S477N, E484A, N501Y, D614G, H655Y, P681H] sind phänotypische Auswirkungen wie z. B Immunevasion beschrieben (Andreano et al., 2021; Greaney et al., 2021; Starr et al., 2020; Weisblum et al., 2020; Zahradnik et al., 2021). Die derzeit weltweit vorherrschenden Omikronvarianten werden mittlerweile zahlreiche Sublinien zugerechnet (z.B. BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4/BA.5, BQ.1.1, XBB), deren geographische Verteilung variiert.

Derzeit dominiert in Deutschland die Sublinie BA.5, innerhalb derer sich weitere Subsublinien ausbilden, die entsprechend der Regeln des Pangolin-Nomenklatursystems benannt werden: Hierbei darf eine Sublinienbezeichnung maximal drei Zahlen (z.B. „BA.5.3.1“) beinhalten; spaltet sich eine derart mit drei Zahlen bezeichnete Sublinie weiter auf, so wird der Subsublinie der nächste Buchstabe (bzw. die nächste Buchstabenkombination) zugewiesen (https://github.com/cov-lineages/pango-designation/issues/). Demgemäß zirkulieren mittlerweile nicht nur BA.5-Sublinien, die als BA.5.* bezeichnet sind, sondern auch solche, die BE.* oder BF.* genannt werden. So stellt beispielsweise BE.1 einen Alias für BA.5.3.1.1 und BF.1 einen Alias für BA.5.2.1.1 entsprechend der Pangolin-Nomenklatur dar.

Mehrere Omikron-Sublinien sind von der WHO als VOC-Linien unter Beobachtung (VOC-LUM) klassifiziert worden, wie z.B. die Omikron-BA.5-Sublinie BQ.1*, die bei einer zunehmenden Zahl der in Europa und den USA sequenzierten COVID-19-Fälle nachgewiesen wird. Gegenüber der Ursprungslinie BA.5 weist BQ.1* im Spike-Protein zusätzliche Aminosäuresubstitutionen im Bereich wichtiger antigener Epitope auf, z.B. N460K und K444T sowie R346T (BQ.1.1) (World Health Organization, 2022). Demgemäß ist es naheliegend, dass der Übertragungsvorteil von BQ.1* durch Immunfluchteigenschaften bedingt ist. Die VOC-LUM XBB* herrscht derzeit in Indien und in Bangladesh vor und ist aus Rekombination der Sublinien BJ.1 and BA.2.75* hervorgegangen. Erste in vitro Untersuchungen (Neutralisierungsassays) weisen auf ausgeprägte Immunflucht-Eigenschaften hin (Cao et al., 2022; Davis-Gardner et al., 2022).

Auswirkungen der Veränderungen des Virus auf die Sensitivität von Antigen-Schnelltesten werden vom Paul Ehrlich-Institut untersucht und bewertet.

Übertragungsvorteil

Die Omikronvariante bzw. ihre Sublinien weisen einen epidemiologischen Übertragungsvorteil gegenüber den zuvor zirkulierenden Varianten auf: Studien zur Transmission in englischen Haushalten zeigten, dass 19% (23/121) der Omikron-Indexfälle mit Folgefällen im selben Haushalt assoziiert waren, während dies nur für 8,3 % (6.058/72.761) der Delta-Indexfälle der Fall war. Hieraus wurde ein erhöhtes Übertragungsrisiko gegenüber der Deltavariante abgeleitet, welches einer bereinigten Odds Ratio von 3,2 (95% KI 2,0-5,0, p <0,001) entspricht (Pulliam et al. 2021, UK Health Security Agency 2021a); dementsprechend schätzte man die effektive Reproduktionszahl RE (Omikron) 3.2-mal höher als RE (Delta) (Ito et al., 2021; Nishiura et al., 2021). Die RE der Sublinie BA.2 ist 1.4-mal höher als RE (BA.1) (Yamasoba et al., 2022). Hinweise auf einen relevanten Beitrag der Immunevasion zum Übertragungsvorteil der Omikronvariante ergaben sich aus einer dänischen Studie. Diese beschrieb höhere Ansteckungsraten unter Haushaltskontakten von Omikron-Infizierten als unter Haushaltskontakten von Delta-Infizierten, wobei sich die geringste Erhöhung der Ansteckungsraten unter ungeimpften und die stärkste Erhöhung der Ansteckungsraten unter dreifach geimpften Haushaltskontakten fand (Lyngse et al., 2021).

Auch der Übertragungsvorteil der Sublinien BA.4/BA.5 (Tegally et al., 2022) war vermutlich auf Immunevasion (insbesondere gegenüber der durch BA.1-Infektion bedingten Immunität) zurückzuführen (Khan et al., 2022).

Immunevasion

Bereits kurz nach dem Auftreten von Omikron zeigte sich, dass diese VOC häufig mit Infektionen und Reinfektionen trotz Impfung assoziiert war (Andrews et al., 2021; Brandal et al., 2021; Eggink et al., 2022; Espenhain et al., 2021; Pulliam et al., 2021; UK Health Security Agency, 2021a). So ist der Impfschutz gegen eine symptomatische Infektion auch nach zweifacher Impfung relativ zum Schutz gegen bisher zirkulierende Varianten deutlich reduziert. Eine dritte Impfdosis resultiert zunächst in erhöhtem Impfschutz gegen symptomatische Omikroninfektionen (Andrews et al., 2021; Pulliam et al., 2021; UK Health Security Agency, 2021a, b). Studien zum Impfschutz wiesen dabei auf eine Impfeffektivität gegen hospitalisierungspflichtige Erkrankung von 70% (95% KI: 59-77%) in den drei Monaten nach zweifacher Impfung hin, die innerhalb von 10 Monaten auf 34% (25-41%) abnimmt, sich durch eine dritte Impfdosis auf 84% (80-87%, Woche 2-4) steigern lässt und 6 Monate nach dritter Impfung noch 46% (39-51) beträgt (UK Health Security Agency, 2022a, b). Generell ist die Schutzwirkung der Impfung gegen schwere oder gar tödliche Erkrankung deutlich stärker als die Schutzwirkung gegen Infektion, insbesondere wenn drei Impfungen erfolgt sind (Chemaitelly et al., 2022; Tseng et al., 2022).

Auch in vitro ist die Omikronvariante einschließlich ihrer Sublinien nur eingeschränkt bzw. gar nicht durch die Seren von zweifach Geimpften und von Genesenen neutralisierbar. Hingegen können Seren von dreifach Geimpften sowie von geimpften Genesenen den Omikronkomplex in vielen Fällen neutralisieren (Cele et al., 2021b; Iketani et al., 2022a; Liu et al., 2021b; Rossler et al., 2022; Schmidt et al., 2021; Wilhelm et al., 2021). Ob und in welchem Ausmaß die Seren geimpfter Genesener Omikron neutralisieren, scheint auch davon abzuhängen, welche Variante für die Vorinfektion verantwortlich war (Reynolds et al., 2022).

Mit zunehmender Evolution immunevasiver (Sub-)Varianten hat die Wirksamkeit der therapeutisch eingesetzten SARS-CoV-2-neutralisierenden monoklonalen Antikörper (mAK) abgenommen (Hoffmann et al., 2022; Liu et al., 2021b; Planas et al., 2021a; Wilhelm et al., 2021). Gegen die Sublinie BA.1 ist der therapeutische mAK Sotrovimab in vitro wirksam, gegen die Sublinien BA.2, BA.2.12.1 und BA.4/BA.5 der in den USA notfallzugelassene mAK Bebtelovimab. Die mAK Kombination Cilgevimab/Tixagevimab (Evusheld) wirkt in vitro gegen BA.1, BA.2, BA.2.12.1 und BA.4/BA.5 mit unterschiedlich ausgeprägter Reduktion der Neutralisationskapazität verglichen zu Wildtyp oder Delta-VOC (Iketani et al., 2022a; Liu et al., 2021b; VanBlargan et al., 2022; Xiaoliang et al., 2022; Zhou et al., 2022). Omikron-BQ.1* und Omikron-XBB* sind in vitro resistent gegen alle zugelassenen monoklonalen Antikörper (Cao et al., 2022). Zur klinischen Wirksamkeit der mAK bei Infektionen mit Omikron-VOC liegen bisher Beobachtungsstudien und Fallberichte vor, aber keine Daten aus randomisierten kontrollierten Studien (Al Jurdi et al., 2022; Benotmane et al., 2022; Chavarot et al., 2022; Stuver et al., 2022).

Erste Studien zur antigenen Distanz von VOCs zur ursprünglichen Virusvariante weisen auf deutliche antigene Unterschiede hin (Rossler et al., 2022; van der Straten et al., 2022). Hierbei fanden sich Neutralisationstiter in Seren von Geimpften und Genesenen gegen Omikron, die 32-fach niedriger waren als gegen Alpha, Beta, Gamma und Delta; auf der Basis dieser Daten bildet der Omikronkomplex ein separates antigenes Cluster, so dass eine Impfstoffanpassung sinnvoll ist (van der Straten et al., 2022).

Bei Geimpften ruft eine Infektion mit der Omikron-Sublinie BA.1 kreuzreagierende Antikörper hervor, die sowohl die Ursprungsvariante als auch BA.1 neutralisieren. Die Neutralisierungsaktivität dieser Antikörper wird durch die Spike-Substitution L452X reduziert, welche in den Sublinien BA.2.12.1 (L452Q) und BA.4/BA.5 (L452R) auftritt. Dies ist ein Hinweis darauf, dass L452-Mutationen unter dem Immunselektionsdruck eines hohen Anteils von BA.1-Genesenden entstanden sind, dass Omikron also Mutationen entwickeln kann, um die durch die BA.1-Infektion ausgelöste humorale Immunität spezifisch zu umgehen (Xiaoliang et al., 2022). Zusammenfassend besitzt Omikron immunevasive Eigenschaften, die bei nur zweifach Geimpften sowie bei ungeimpften Genesenen stärker zum Tragen kommen als bei dreifach Geimpften (Schmidt et al., 2021; Wilhelm et al., 2021). Die Schutzwirkung der Impfung gegen Infektion bzw. Transmission ist im Vergleich zu früheren Varianten reduziert, wobei immungesunde Geimpfte einen guten Schutz vor schwerer Erkrankung aufweisen, insbesondere nach dreifacher Impfung. Neuere Omikron-Sublinien (z.B. BA.4/BA.5) weisen gegenüber der durch Omikron-BA.1 induzierten Immunantwort einen Escape auf. Dies ist ein weiteres Indiz für die fortlaufende Anpassung des Virus an den durch Populationsimmunität bedingten Selektionsdruck.

Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass für geimpfte Personen mit einer Omikroninfektion ein geringeres Hospitalisierungsrisiko als für geimpfte Personen mit einer Deltainfektion besteht (Ferguson et al., 2021; Tseng et al., 2022; Wolter et al., 2022b). Eine dreimalige Impfung verringerte das Hospitalisierungsrisiko einer Omikroninfektion (Collie et al., 2021; Tseng et al., 2022; UK Health Security Agency, 2021b). Hinsichtlich der Herausforderungen für das Gesundheitssystem muss dabei auch die Zahl der Infizierten berücksichtigt werden.

Eine zusammenfassende Übersicht zur Impfeffektivität gegen die Omikronvariante findet sich im WHO Wochenbericht vom 26.10.2022 (WHO, 2022).

Humorale Immunität nach Omikroninfektion

Bei geimpften Personen wurde nach natürlicher Omikroninfektion eine erhöhte in vitro Neutralisierungsaktivität beobachtet, die sich nicht nur gegen die Omikron-Variante richtete sondern sich auch im Sinne einer Kreuzimmunität wirksam gegen andere Varianten wie z.B. die Deltavariante zeigte (Khan et al., 2021; Suryawanshi et al., 2022; Zhou et al., 2021). Allerdings gibt es Hinweise, dass Omikron-assoziierte Impfdurchbrüche, die klinisch mild verlaufen, eher geringe Anstiege der Neutralisierungstiter insbesondere gegen die Deltavariante nach sich ziehen (geringer als eine Auffrischimpfung) (Servellita et al. 2022).

Bei ungeimpften (möglicherweise genesenen) Personen zeigte sich nach Omikroninfektion ebenfalls deutlich erhöhte Neutralisierungsaktivität gegen die Omikronvariante, kaum jedoch gegen die Deltavariante (Khan et al. 2021). Auch tierexperimentell zeigte sich bei immunologisch naiven Mäusen nach Omikroninfektion lediglich Neutralisierungsaktivität gegen die Omikron-, nicht aber gegen die Deltavariante (Suryawanshi et al. 2022). Nach derzeitigem Kenntnisstand sind Ausmaß, Breite und Tragfähigkeit der humoralen Immunität nach Omikroninfektion also abhängig vom Impfstatus und vom klinischen Schweregrad der Infektion: eine breite (auch gegen andere Varianten wirksame), ausgeprägte und anhaltende Immunantwort stellt sich besonders wahrscheinlich nach Impfdurchbrüchen mit moderat bis schwerem Krankheitsverlauf ein (Servellita et al. 2022). Dahingegen scheinen Omikron-Primärinfektionen nur eine linienspezifische Immunität hervorzurufen (Gagne et al., 2022; Park et al., 2022; Richardson et al., 2022; Stiasny et al., 2022).

Klinische Manifestation und Krankheitsschwere

Aus klinischen Beobachtungen ergeben sich Hinweise darauf, dass Omikroninfektionen häufiger mit Halsschmerzen und seltener mit Geschmacks-/ Geruchsverlust einhergehen könnten als Deltainfektionen (UK Health Security Agency 2022b). Es gibt auch bildgebende Hinweise, dass die Infektion mit der Omikronvariante den Naso- und Oropharynx-Raum sowie Tonsillen und zervikale Lymphknoten stärker betreffen könnte als Infektionen mit anderen Varianten, welche die Lungen stärker involvierten (Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) 2022). Erste Daten zum klinischen Schweregrad der Infektion mit der Omikronvariante aus mehreren, aber nicht allen (Smith et al., 2022) Ländern wiesen darauf hin, dass es im Vergleich zur vermutlich virulenteren Deltavariante (Fisman and Tuite, 2021; Public Health England, 2021c; Sheikh et al., 2021) signifikant seltener zu Hospitalisierungen und zu schweren Krankheitsverläufen kommt (Iuliano et al., 2022; Nyberg et al., 2022; UK Health Security Agency, 2021a; Wang et al., 2022; Wolter et al., 2022a); wichtig ist, dass bei Kindern keine Reduktion (Nyberg et al. 2022) bzw. eine Erhöhung des Hospitalisierungsriskos (Wolter et al. 2022) im Vergleich zu Delta beobachtet wird. Desweiteren beziehen sich diese Studien nicht auf die Omikron-Sublinien BA.4/BA.5, die möglicherweise eine höhere Pathogenität aufweisen könnten als die früheren Sublinien BA.1/BA.2 (Aggarwal et al., 2022; Kimura et al., 2022; Wolter et al., 2022c).

Bei der Abschätzung der variantenspezifischen, intrinsischen Krankheitsschwere sind viele epidemiologische Störfaktoren, wie z. B. die „immunity landscape“ in einer bestimmten Population zu berücksichtigen. Man geht davon aus, dass die intrinsische Virulenz der Omikronvariante unter erwachsenen immungesunden Patienten niedriger ist als die der Deltavariante; die aufgrund vorausgegangener Impfungen höhere Immunität der Omikron-infizierten Personen trägt hierbei auch zur Beobachtung der geringeren Krankheitsschwere bei (Bhattacharyya and Hanage, 2022).

Pathogenese

Virologische Untersuchungen zur Charakterisierung der ersten Omikron-Sublinien BA.1/BA.2 weisen darauf hin, dass diese im Vergleich zu früheren SARS-CoV-2 Varianten effizient im oberen Respirationstrakt und weniger effizient im Lungengewebe replizieren (Abdelnabi et al., 2022; Bentley et al., 2021; Hui et al., 2022; Kimura et al., 2022; Mache et al., 2022; Meng et al., 2022; Peacock et al., 2022b). Sie induzieren eine geringere Syncytialbildung als andere Varianten (Kimura et al., 2022; Meng et al., 2022; Peacock et al., 2022a; Peacock et al., 2022b); in vivo zeigte sich eine verringerte Virulenz im Tiermodell (Abdelnabi et al., 2022; Bentley et al., 2021; Kimura et al., 2022; Suryawanshi et al., 2022). Der ACE2-Rezeptor-abhängige Zelleintritt scheint für Omikron BA.1/BA.2, im Gegensatz zu anderen SARS-CoV-2 Varianten, unabhängig von einer Spaltung durch die zelluläre Protease TMPRSS2 und unter Nutzung einer endosomalen Eintrittsroute erfolgen zu können. Es wird vermutet, dass dem Virus so eine höhere Zahl potentiell infizierbarer Zellen im oberen Respirationstrakt zur Verfügung stehen, was dort in einer beschleunigten Virusvermehrung resultieren könnte (Meng et al., 2022; Peacock et al., 2022b). Eine gesteigerte Replikationseffizienz zumindest im oberen Respirationstrakt könnte zur erhöhten Transmissibilität der Omikronvariante beitragen (Meng et al., 2022; Peacock et al., 2022b; Syed et al., 2021), während die geringere Fusogenität und präferentielle Replikation im oberen Respirationstrakt möglicherweise die Pathogenität verringern. Erste Pathogenesestudien der Omikron-Sublinien BA.4/BA.5 weisen darauf hin, dass diese sich von BA.1/BA.2 unterscheiden könnten (Aggarwal et al., 2022), wobei rekombinante Viren über höhere Fusogenität als BA.2 verfügen, effizienter im Lungengewebe replizieren und im Tiermodell pathogener sind (Kimura et al., 2022).

Eine Änderung des Wirtszelltropismus könnte auch dafür verantwortlich sein, dass im Vergleich zu früheren Virusvarianten möglicherweise höhere Virusmengen im Speichel ausgeschieden werden als über die Schleimhaut im Nasopharynx-Bereich (Marais et al. 2021).

Virusausscheidung

Untersuchungen zur Ausscheidungskinetik der Omikronvariante sind in überwiegend geimpften Patientenkollektiven an Nasopharynx- (Boucau et al., 2022; Takahashi et al., 2022), Nasenvorhof- (Bouton et al., 2022) und kombinierten Oropharynx-/ Nasenvorhofabstrichen erfolgt (Hay et al., 2022). Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass, ebenso wie bei anderen Varianten, replikationskompetentes Virus zumindest bis neun Tage nach Symptombeginn (Takahashi et al., 2022) bzw. bis elf Tage nach erstem positiven PCR-Test (Boucau et al., 2022) ausgeschieden werden kann. In einer Vorabveröffentlichung sind gegenüber Delta leicht verringerte Spitzenwerte der Viruslast in der PCR-Untersuchung beschrieben (Hay et al., 2022). Dabei scheinen sich Omikron-Infektionen weder in der Menge ausgeschiedener infektiöser Partikel (Puhach et al., 2022) noch in der Ausscheidungsdauer replikationskompetenter Viren (Boucau et al., 2022) erheblich von Deltainfektionen zu unterscheiden.

Die Charakterisierung auch neuer Omikron-Sublinien ist Gegenstand virologischer, klinischer und epidemiologischer Untersuchungen, die derzeit stattfinden und die zur fortlaufenden Erweiterung des Kenntnisstandes hinsichtlich der Infektionsdosis, des Infektionsverlaufes, der Ausscheidungskinetik und der Virulenz der Omikronvariante beitragen.

Bei der epidemiologischen Untersuchung eines Superspread-Ereignisses in Norwegen fand sich eine im Vergleich zu anderen Varianten verringerte mediane Inkubationszeit (3 Tage, range 0-8 Tage; n=81) (Brandal et al. 2021); auch in einer kleinen amerikanischen Ausbruchsstudie (n=6) fand sich eine mediane Inkubationszeit von 3 Tagen (Jansen L 2021). Passend dazu gibt es Hinweise auf eine im Vergleich zur Deltavariante verkürzte Generationszeit [serielles Intervall: Omikron, 2.2 (± 1.6) Tage; Delta, 3.3 Tage] (Hwang et al. 2021, Kim et al. 2021).

Weitere besorgniserregende Varianten

Alpha, Beta, Gamma und Delta haben vor der globalen Ausbreitung des Omikronkomplexes zirkuliert und das Infektionsgeschehen in einzelnen Weltregionen bzw. auf globaler Ebene dominiert. Diese im folgenden beschriebenen Varianten werden von der WHO als nicht mehr zirkulierende VOCs und vom ECDC als De-eskalierte VOCs kategorisiert.

Alpha (B.1.1.7; 501Y.V1)

Über die zunehmende Identifizierung und Verbreitung der initial als SARS-CoV-2 VOC 202012/01 bezeichneten Variante wurde seit Mitte Dezember 2020 aus dem Vereinigten Königreich (VK) berichtet (Public Health England 2020, Rambaut, Loman et al. 2020). Diese Viren gehören der Linie B.1.1.7 (Alpha, 501Y.V1) an und zeichnen sich durch eine hohe Anzahl an nicht-synonymen Polymorphismen im Spike Protein [Deletion H69/V70; Deletion 144; N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H] sowie anderen Genombereichen aus, von denen mindestens vier Aminosäureänderungen Einfluss auf die phänotypischen Eigenschaften der Viren nehmen könnten:

N501Y: Erhöhung der Affinität für das zelluläre ACE2 Rezeptorprotein (Starr et al. 2020, Zahradnik et al. 2021)

ΔH69/ΔV70 Deletion: Gehäuftes Auftreten gemeinsam mit anderen Mutationen der Rezeptorbindungsdomäne des S Proteins.

P681H: Könnte die Prozessierung der benachbarten Furinspaltstelle modifizieren.

ORF8 Q27stop: Diese Mutation resultiert im Ausfall des ORF8 Gens, dessen funktionale Bedeutung bislang ungeklärt ist.

Infektionen mit der Alpha (B.1.1.7)-Variante gingen mit erhöhter Fallsterblichkeitsrate einher (Challen et al., 2021; Davies et al., 2021b; European Centre for Disease Prevention and Control, 2020; New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group, 2021). Epidemiologische und phylodynamische Daten / Modellierungen implizieren eine rund 1.5-fach erhöhte Reproduktionszahl der Alpha (B.1.1.7)-Variante (Davies et al., 2021a; Vöhringer et al., 2020; Volz et al., 2021); Kontaktnachverfolgungsdaten von Public Health England zeigen eine höhere Rate an infizierten Kontaktpersonen an (Public Health England 2021a). Daher geht man davon aus, dass die Alpha (B.1.1.7)-Variante eine höhere Übertragbarkeit im Vergleich zu früheren Viruslinien aufweist. Ursächliche Mechanismen, die hierbei diskutiert werden, sind beispielsweise höhere Viruslasten, die in mehreren (Jones et al. 2021, Kidd et al. 2021), aber nicht allen (Kissler et al. 2021, Walker et al. 2021) Studien zu dieser Fragestellung gefunden wurden, sowie eine höhere ACE2-Rezeptoraffinität des B.1.1.7 Spikeproteins, die für den isolierten N501Y Polymorphismus in vitro beobachtet wurde (Starr et al. 2020, Zahradnik et al. 2021).

Das Spike-Protein ist nach derzeitigem Kenntnisstand die wichtigste Zielstruktur für die Wirkung neutralisierender Antikörper. Polymorphismen in diesem Protein könnten sich daher auf die Effektivität der Impfantwort auswirken. Die zugelassenen mRNA-Impfstoffe wirken effektiv gegen die Alpha (B.1.1.7)-Variante (Abu-Raddad et al. 2021, Dagan et al. 2021, Muik et al. 2021, Wang et al. 2021, Wu et al. 2021).

Die Alpha (B.1.1.7)-Variante entwickelte sich in der ersten Jahreshälfte 2021 nicht nur in Großbritannien sondern auch in vielen anderen Ländern einschließlich der Bundesrepublik Deutschland zur vorherrschenden Variante (Borges et al. 2021, Statens Serum Institut 2021) (www.rki.de/covid-19-voc-berichte). Mittlerweile herrscht jedoch sowohl in Deutschland als auch weltweit die Omikronvariante (siehe unten) vor.

Bei B.1.1.7 mit E484K handelt es sich um eine Sonderform der Alpha (B.1.1.7)-Variante. Sie weist die zusätzliche Mutation E484K im Spike-Protein auf, die auch in den Varianten B.1.351 und P.1 auftritt (siehe unten) und das Virus unempfindlicher gegen bereits gebildete neutralisierende Antikörper macht. Daher vermutet man, dass die derzeit eingesetzten Impfstoffe gegen diese Variante eine geringere Wirksamkeit aufweisen könnten.

B.1.351 (Beta; 501Y.V2)

Im Dezember 2020 wurde erstmals vom vermehrten Auftreten einer SARS-CoV-2-Variante in Südafrika (B.1.351, Beta, 501Y.V2) berichtet, die zahlreiche nichtsynonyme Mutationen im S Protein aufweist [L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G, A701V], darunter drei Aminosäureaustausche im Bereich der RBD (K417N, E484K and N501Y) (Tegally et al. 2020). Auch für diese Variante wird erhöhte Transmissibilität diskutiert (Tegally et al. 2020, Pearson et al. 2021); interessanterweise weisen in vitro Daten auf eine Erhöhung der ACE2-Rezeptoraffinität hin, wenn die Polymorphismen E484K und N501Y kombiniert auftreten (Zahradnik et al. 2021). Bereits länger ist bekannt, dass die Polymorphismen K417N und E484K die Sensitivität des Virus gegen neutralisierende Antikörper mindern. Dies deutet darauf hin, dass nach Infektion mit der Ursprungsvariante bzw. Impfung mit einem auf dieser Variante beruhenden Impfstoff die Immunantwort gegen Beta (B.1.351) in ihrer Wirksamkeit reduziert ist (Andreano et al., 2021; Greaney et al., 2021; Wang et al., 2021; Weisblum et al., 2020). Dazu passend ist die Neutralisierungsaktivität von Rekonvaleszenten- bzw. Geimpften-Plasma gegenüber dieser Variante verringert ((Cele et al., 2021a; Wang et al., 2021; Wibmer et al., 2021); auch gibt es Hinweise, dass nach durchgemachter Infektion mit einer zuvor zirkulierenden SARS-CoV-2 Variante Reinfektionen mit Beta (B.1.351) gehäuft auftreten (Shinde et al., 2021). Klinische Phase 3 Studien zur Impfstoffwirksamkeit deuteten ebenfalls auf verminderte Effektivität bestimmter Impfstoffe gegen Infektionen durch diese Variante hin (Madhi et al., 2021). Die Effektivitätsminderung ist für einige Impfstoffgruppen wenig ausgeprägt (Abu-Raddad et al., 2021), es sind jedoch dennoch Impfstoffanpassungen durch die Entwickler erfolgt (Choi et al., 2021).

Gamma (P.1; 501Y.V3)

Bei Reisenden aus dem brasilianischen Staat Amazonas wurde erstmals eine SARS-CoV-2-Variante nachgewiesen, die von der Linie B.1.1.28 abstammt, als P.1 (Gamma, 501Y.V.3) bezeichnet wird, und sich mittlerweile in ganz Brasilien verbreitet hat. Diese Variante weist eine Reihe von S-Protein Polymorphismen auf [L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417T, E484K, N501Y, D614G, H655Y, T1027I, V1176F], und ähnelt in bestimmten RBD-Schlüsselpositionen (K417, E484, N501) der Beta (B.1.351)-Variante. Auch für diese Variante werden eine erhöhte Transmissibilität, verringerte Effektivität neutralisierender Antikörper sowie erhöhte Virulenz diskutiert (Faria et al. 2021, Faria et al. 2021).

Delta (B.1.617.2)

Im Mai 2021 erklärte die WHO die in Indien entdeckte SARS-CoV-2 Linie B.1.617.2 (Delta) zur besorgniserregenden Variante. Für diese bestehen deutliche Hinweise auf eine erhöhte Übertragbarkeit: Zum einen weist B.1.617.2 (Delta) eine höhere Fallanstiegsrate auf als die zuvor in Großbritannien vorherrschende Alpha (B.1.1.7)-Variante. Zum anderen zeigen Kontaktnachverfolgungsdaten, dass bei Delta (B.1.617.2)-Infizierten der Anteil infizierter Kontaktpersonen höher ist [245/1959 (12.5%)] als bei Alpha (B.1.1.7)-Infizierten [4950/61187 (8.1%)] (Public Health England 2021b). Basierend auf der höheren Übertragbarkeit von Delta gegenüber Alpha und von Alpha gegenüber der Ursprungsvariante wurde für die Basisreproduktionszahl (R0) von Delta ein Wert zwischen 6 und 7 geschätzt (Burki, 2021). Für Delta (B.1.617.2)-Infektionen sind im Vergleich zu Alpha (B.1.1.7)-Infektion höhere Raten an Hospitalisation, Intensivpflichtigkeit der Betroffenen und Tod beobachtet worden, was auf eine höhere Virulenz dieser Variante hinweist (Fisman and Tuite 2021, Public Health England 2021c, Sheikh et al. 2021).

Im Spike-Protein zeigt die Delta (B.1.617.2)-Variante folgende Polymorphismen: T19R, Deletion 157-158, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N (Scripps Institute 2021). Für den isolierten L452R Aminosäureaustausch wurde in vitro gezeigt, dass mutierte Viruspartikel höhere ACE2-Rezeptor-Affinität und verstärkte Infektiosität aufweisen (Motozono et al. 2021). Laborexperimentelle Daten deuten außerdem darauf hin, dass diese Mutation eine Veränderung der antigenen Eigenschaften mit sich bringt (Motozono et al. 2021, Public Health England 2021b).

Der P681R Austausch ist in vitro mit verstärkter Spaltung des S-Proteins an der S1/S2 Schnittstelle assoziiert, was die Übertragbarkeit fördern könnte (Peacock et al. 2021).

Laborexperimentell wurde für die Deltavariante eine Verringerung der Neutralisierbarkeit durch Rekonvaleszentenseren gezeigt (Liu, Ginn et al. 2021, Planas, Veyer et al. 2021). Während im experimentellen System von Liu et al. dieser Verlust weniger stark ausgeprägt schien als für Beta (Liu, Ginn et al. 2021), konnten Planas et al. ein Jahr nach Erkrankung bei ~50% der Genesenen weder gegen Beta noch gegen Delta Neutralisierungsaktivität nachweisen (Planas, Veyer et al. 2021). Auch für Impfseren bestand verringerte Neutralisierbarkeit, insbesondere nach Verabreichung nur einer Impfdosis (Liu et al. 2021a, Planas et al. 2021b).

Beobachtungsstudien zur klinischen Impfstoffwirksamkeit zeigten, dass die klinische Schutzwirkung von Impfungen nach Verabreichung nur einer Impfdosis gegenüber der Deltavariante deutlich reduziert ist (Lopez Bernal et al. 2021, Nasreen et al. 2022). Laut Lopez-Bernal et al. lag die Schutzwirkung gegen symptomatische Delta (B.1.617.2)- Infektionen nach einer Impfdosis (mRNA- oder Vektorimpfstoff) bei 36% (95% KI: 23 – 46%) und damit unterhalb der Schutzwirkung gegen symptomatische Alpha (B.1.1.7)- Infektionen, welche 48% (42–53%) beträgt. Nach vollständiger Impfung fand man eine Schutzwirkung des mRNA-Impfstoffs von 88% (85 – 90%), etwas unterhalb der 94% (92–95%) Schutzwirkung desselben Impfstoffes gegen symptomatische Alpha (B.1.1.7)- Infektionen. Die Schutzwirkung des in UK verwendeten Vektorimpfstoffes gegen symptomatische B.1.617.2 Infektionen lag mit 67% (61–72%) etwas unterhalb der 75% (68–79%) Schutzwirkung dieses Impfstoffes gegen symptomatische B.1.1.7 Infektionen (Lopez Bernal, Andrews et al. 2021). Nach Verabreichung von zwei Impfdosen besteht für die in Deutschland zugelassenen Impfstoffe eine gute Schutzwirkung gegen symptomatische Infektion, insbesondere gegen schwere Verläufe (Lopez Bernal et al. 2021, Stowe et al. 2021, Nasreen et al. 2022).

Die B.1.617.2 (Delta-) Variante wurde in Deutschland seit März 2021 nachgewiesen und war monatelang die vorherrschende Variante in Deutschland. Inzwischen werden Viren der VOC Delta nur noch höchst selten nachgewiesen.

SARS-CoV-2 Rekombinanten

Rekombination ist der Austausch von genetischem Material zwischen Genomen, hier unterschiedlicher Virusvarianten. Dieser Vorgang kann evolutionär relevant sein, da er die genetische Variation erhöhen und so zu neuartigen Selektionsvorteilen führen kann. Rekombinationsereignisse kommen bei Betacoronaviren recht häufig vor (Bobay et al., 2020; Bolze et al., 2022; Corman et al., 2014; Garvin et al., 2021; Jackson et al., 2021). Eine Voraussetzung ist die gleichzeitige Infektion eines Patienten bzw. einer Körperzelle mit zwei unterschiedlichen Virusvarianten, bei deren Vermehrungszyklen sich Teile des Erbmaterials der Elternviren miteinander verknüpfen, so dass die Nachkommenviren hybride Genome tragen. Betacoronavirus-Rekombinanten können sich in ihren phänotypischen Eigenschaften von den Elternlinien unterscheiden und diese z.B. hinsichtlich ihrer replikativen Fitness übertreffen (Schroeder et al. 2021). Insofern gebührt dem Nachweis von Rekombinanten bei der molekularen SARS-CoV-2 Surveillance besondere Aufmerksamkeit. Er ist jedoch auch mit einigen Herausforderungen verbunden, da echte Rekombinanten von Koinfektionen ohne Rekombinationsereignis, Kontaminationen, sowie Sequenzier- und Genomrekonstruktionsfehlern unterschieden werden müssen.

Voraussetzung für das Auftreten einer nachweisbaren Rekombination ist, dass dieselbe Zelle innerhalb eines Individuums mit genetisch unterschiedlichen Viren koinfiziert ist. Die hierzu erforderliche Koinfektion eines Individuums ist am wahrscheinlichsten, wenn mehrere Viruslinien innerhalb einer Population kozirkulieren und wenn die Virusprävalenz hoch ist (Jackson et al. 2021). Rekombinante Viren werden nun zunehmend entdeckt (Bolze et al. 2022, Colson et al. 2022), passend zu der Kozirkulation unterschiedlicher Viruslinien (Delta und Omikron bzw. BA.1 und BA.2), hohen Infektionszahlen und intensiver molekularen Surveillance. Für mehrere Rekombinanten sind eigene Pangolin-Linien etabliert worden, beispielsweise XD (Delta x Omikron-BA.1), XE (BA.1 x BA.2), XF (Delta x Omikron-BA.1) und XBB (BJ.1 x BA.2.75*) [https://github.com/cov-lineages/pango-designation/releases/tag/v1.16]

Weitere Informationen

Jeweils aktuelle Informationen des RKI zu Virusvarianten von SARS-CoV-2 in Deutschland finden sich im ausführlichen Wochenbericht des RKI. Darüber hinaus stellt das RKI eine Hilfestellung zur Ableitung variantenspezifischer PCR-Testungen aus charakteristischen Aminosäure-Austauschen und Deletionen bei SARS-CoV-2 zur Verfügung.

Referenzen

Abdelnabi, R., Foo, C.S., Zhang, X., Lemmens, V., Maes, P., Slechten, B., Raymenants, J., Andre, E., Weynand, B., Dallmeier, K., et al. (2022). The omicron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 variant of concern does not readily infect Syrian hamsters. Antiviral research 198, 105253. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/35066015

Abu-Raddad, L.J., Chemaitelly, H., Butt, A.A., and National Study Group for, C.-V. (2021). Effectiveness of the BNT162b2 Covid-19 Vaccine against the B.1.1.7 and B.1.351 Variants. N Engl J Med 385, 187-189. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33951357

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Stand: 18.11.2022

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