194. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

1. Genehmigungsinhaberin

Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH)

2. Zell-Linien

Die genehmigten Forschungsarbeiten erfolgen unter Verwendung der folgenden humanen embryonalen Stammzell-Linie:

• H9 (WiCell Research Institute, Madison, WI, USA)

Die Genehmigung gilt auch für die Verwendung von Sub-Linien (z.B. von klonalen Sub-Linien oder genetisch modifizierten Derivaten) der genannten humanen embryonalen Stammzell-Linie.

3. Angaben zum Forschungsvorhaben

Im Rahmen eines bereits seit mehreren Jahren bei der Antragstellerin betriebenen Forschungsvorhabens, in dem hES-Zellen als Ausgangsmaterial für die Gewinnung therapeutisch nutzbarer pankreatischer Beta-Zellen verwendet und diese umfassend charakterisiert werden, wurde auf Grundlage der Zell-Linie H9 zwischenzeitlich ein Zellprodukt für den Einsatz bei Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1D) entwickelt und unter GMP-Bedingungen hergestellt, das nunmehr einer präklinischen Prüfung unterzogen werden soll. Dabei sollen – durch Extrapolation von klinischen Daten aus Inselzell-Transplantationen beim Menschen – in verschiedenen Tiermodellen Aspekte der Sicherheit und Wirksamkeit einer voraussichtlich therapeutisch wirksamen Dosis des Zellproduktes untersucht werden. Insbesondere sollen im Mausmodell eine mögliche Tumorigenität infolge der Präsenz restlicher undifferenzierter, ggf. proliferierender Zellen im therapeutischen Produkt bestimmt, die Biodistribution der transplantierten Zellen in Mäusen analysiert und die Fähigkeit des Zellproduktes untersucht werden, zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transplantation eine experimentell ausgelöste Hyperglykämie als wesentliches klinisches Symptom des T1D umzukehren und die Normoglykämie wieder herzustellen, wobei am Ende des Experimentes das Transplantat entnommen und dessen zelluläre Zusammensetzung überprüft werden soll. Ziel der beantragten Arbeiten ist auch, den mit Blick auf die Wirksamkeit des Zellproduktes am besten geeigneten Transplantationsort (intramuskulär, Portalvenen-Injektion) zu bestimmen.

4. Hochrangigkeit der Forschungsziele

Entsprechend der im Antragsverfahren erbrachten wissenschaftlich begründeten Darlegung dienen die genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von hES-Zellen nach übereinstimmender Auffassung der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellenforschung (ZES) und des Robert Koch-Institutes (RKI) der Erreichung hochrangiger Forschungsziele für die Entwicklung eines neuen therapeutischen Verfahrens zur Anwendung bei Menschen:

Diabetes mellitus stellt mit weltweit ca. 425 Millionen betroffenen Menschen, von denen zwischen 5 und 10% an Typ-1-Diabetes (T1D) leiden, ein schwerwiegendes medizinisches und gesundheitspolitisches Problem dar. Obgleich bei der Mehrzahl der T1D-Patienten eine adäquate Behandlung der Erkrankung durch Insulingaben möglich ist, ist eine Heilung des T1D derzeit nicht möglich. In Fällen, in denen eine Substitution durch Insulingabe nicht erfolgreich ist oder in denen sich bereits komplexe Sekundärfolgen eingestellt haben, ist die Pankreas-Transplantation bzw. die Transplantation von Inselzellen derzeit die einzige Therapieoption. Allerdings ist diese Option durch die nur begrenzte Verfügbarkeit gespendeter Organe/Gewebe stark limitiert. Die Transplantation von aus humanen pluripotenten Stammzellen hergestellten Insulin-produzierenden Beta-Zellen ist eine vielversprechende Möglichkeit für die künftige Behandlung der betroffenen Patienten. Die genehmigten Forschungsarbeiten dienen der Weiterentwicklung und präklinischen Prüfung eines entsprechenden Zellproduktes zur Behandlung von Patienten mit T1D und könnten somit zur Entwicklung eines dringend benötigten Verfahrens zur Therapie dieser bislang unheilbaren Erkrankung beitragen.

Eines der maßgeblichen Probleme für eine potentielle klinische Anwendung aus hES-Zellen differenzierter Beta-Zellen ist die oft beobachtete Heterogenität des Zellprodukts: neben anderen endo- und exokrinen Zellen kann das Zellprodukt auch einen kleinen Prozentsatz undifferenzierter Zellen enthalten, die möglicherweise Teratome bilden und damit ein erhebliches Sicherheitsrisiko für die klinische Anwendung des Zellproduktes darstellen könnten. Um die Sicherheit des Zellprodukts unter (präklinischen) In-vivo-Bedingungen zu prüfen, soll eine Tumorigenitätsstudie unter Nutzung immundefizienter Mäuse unter GLP-Bedingungen durchgeführt werden. Die hierfür verwendete Dosis wird durch Extrapolation von Daten aus Inselzell-Transplantationen ermittelt, die in der Vergangenheit bei Behandlung von T1D-Patienten erfolgreich waren. Obwohl das unter GLP-Bedingungen hergestellte und zur Transplantation vorgesehene Zellprodukt regelmäßig keine Hinweise auf die Präsenz undifferenzierter Zellen enthält, soll durch die hier geplanten Tumorigenitätsstudien die Unbedenklichkeit des Zellproduktes hinsichtlich einer möglichen Tumorentstehung zuverlässig belegt werden. Dies ist für den späteren klinischen Einsatz des Zellproduktes sowohl erforderlich als auch unerlässlich. Auch eine mögliche Abwanderung von Zellen des therapeutischen Produktes in andere Organe/Gewebe, wo sie sich ggf. vermehren, in andere Zelltypen differenzieren und schlimmstenfalls entarten könnten, ist ein unerwünschtes Vorkommnis nach Transplantation eines Zell/Gewebe-Produktes. Durch die hier vorgesehene Biodistributionsstudie soll sichergestellt werden, dass Zellen nach subkutaner Injektion nicht in andere Organe, insbesondere nicht in die Lunge, die Leber, das Herz, das Gehirn, die Milz, die Niere, das Knochenmark und/oder die Bauchspeicheldrüse auswandern. Erwartet wird, dass nach subkutaner Injektion die transplantierten menschlichen Zellen nur an bzw. in unmittelbarer Umgebung der Injektionsstelle nachgewiesen werden können, was ebenfalls eine Voraussetzung für die Verwendung des Zellproduktes für spätere klinische Studien ist.

Im Rahmen der genehmigten Wirksamkeitsstudien soll dann überprüft werden, ob nach Transplantation des Zellproduktes in diabetische Ratten über einen längeren Zeitraum und unter zufälligen Fütterungsbedingungen der Blutzuckerspiegel wieder auf ein physiologisches Niveau gesenkt werden kann. Dabei soll auch überprüft werden, ob eine Injektion des Zellproduktes in die Portalvene oder aber eine intramuskuläre Injektion zu einem besseren Therapieerfolg führt. Maßgeblich für die Wirksamkeit des therapeutischen Produktes sind eine anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels sowie eine Glukose-induzierte, sich mit der Zeit verstärkende Sekretion von C-Peptid. Nach Entnahme des Transplantats soll zudem bestätigt werden, dass sich das Zellprodukt weiterhin am Transplantationsort befindet und die für endokrine pankreatische Zellen typischen Zellpopulationen enthält. Die hinreichende Fähigkeit des Zellproduktes, die maßgeblichen Symptome eines experimentell erzeugten Diabetes zu lindern oder gar vollständig aufzuheben, ist eine weitere unerlässliche Voraussetzung für die spätere klinische Erprobung des hier untersuchten Zellproduktes.

5. Notwendige Vorarbeiten und Erforderlichkeit der Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen für die mit dem Vorhaben verfolgten Fragestellungen

Im Antragsverfahren wurde dargelegt, dass die Forschungsfragen in allen wesentlichen Punkten weitestmöglich vorgeklärt sind.

Die grundsätzliche Möglichkeit, aus hES-Zellen abgeleitete Zellen für die Therapie eines Diabetes mellitus zu verwenden, wurde bereits vielfach in verschiedenen Tiermodellen gezeigt. Bis zum jetzigen Zeitpunkt wurden bzw. werden mehrere klinische Studien der Phasen I bzw. I/II mit entsprechenden Zellprodukten durchgeführt, deren Ergebnisse auf eine Wirksamkeit der jeweils verwendeten Zellprodukte auch im Menschen hinweisen.

Der für die Forschung verantwortliche Wissenschaftler hat im Rahmen bereits in der Vergangenheit genehmigter Forschungsarbeiten unter Verwendung von hES-Zellen ein robustes, effizientes und gut reproduzierbares Protokoll für die Gewinnung von pankreatischen Beta-Zellen aus der hES-Zell-Linie H9 etabliert und dieses auf die Bedingungen der guten Herstellungspraxis (GMP-Bedingungen) übertragen. Die dabei gewonnenen Beta-Zellen wurden umfangreich in vitro getestet und zeigen dabei die für diese Zellen typischen funktionalen und ultrastrukturellen Eigenschaften. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Transplantation der Zellen in diabetische Mäuse zur Wiederherstellung der Normoglykämie in den transplantierten Tieren führte.

Die nun geplanten Forschungs- und Entwicklungsarbeiten stellen eine Fortsetzung der in der Vergangenheit durchgeführten Arbeiten dar, wobei die Vorgehensweisen für die geplanten Methoden zur Sicherheit der transplantierten Zellen üblichen Vorgehensweisen entsprechen; eine nochmalige Vorklärung dieser Fragestellung ist daher nicht erforderlich. Die Vorgehensweise zur Transplantation des Zellproduktes (Injektion in die Portalvene bzw. intramuskuläre Injektion) sowie die sich anschließenden Studien zur Analyse der Wirksamkeit der transplantierten Zellen sind ebenfalls vielfach in der Literatur beschrieben worden.

Im Antragsverfahren wurde ferner dargelegt, dass sich der mit dem Forschungsvorhaben angestrebte Erkenntnisgewinn voraussichtlich nur unter Verwendung von hES-Zellen erreichen lässt.

Die Nutzung von Beta-Zellen aus anderen Spezies als dem Menschen kommt nach derzeitigem Kenntnisstand für Transplantationszwecke nicht in Frage. Hierfür sind humane Zellen erforderlich, folglich müssen bereits die Forschungs- und Entwicklungsarbeiten an menschlichen Zellen durchgeführt werden. Die Nutzung anderer als pluripotenter Stammzellen des Menschen für die Erreichung der Forschungsziele ist nach gegenwärtigem Kenntnisstand ebenfalls nicht möglich. Es gibt keine Hinweise darauf, dass sich die Zellen, die für die Erzeugung des hier entwickelten und zur Nutzung vorgesehenen therapeutischen Produktes, in ausreichender Menge und Reproduzierbarkeit aus somatischen Zellen des Menschen oder aus den Zellen abgetriebener Föten herstellen lassen.

Die Erreichung der angestrebten Forschungsziele ist nach derzeitigem Kenntnisstand auch nicht unter Verwendung von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen) möglich. Die genehmigten Arbeiten basieren auf der Nutzung eines bereits in vielerlei Hinsicht optimierten Zellproduktes, das auf Basis der hES-Zell-Linie H9 unter GMP-Bedingungen hergestellt wurde. Ein vergleichbaren Produkt, das auf der Basis von hiPS-Zellen entwickelt, optimiert und hergestellt wurde, ist gegenwärtig nicht verfügbar.

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