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150. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Erteilt am 10.10.2019

1. Genehmigungsinhaber

RHEINCELL Therapeutics GmbH, Langenfeld (Rheinland)

2. Zell-Linien

Die genehmigten Forschungsarbeiten erfolgen unter Verwendung der folgenden humanen embryonalen Stammzell-Linien:

  • HUES6 (Harvard University, Cambridge, MA, USA)
  • NCL3 (Universität Sheffield, Großbritannien)

Die Genehmigung gilt jeweils auch für Sub-Linien (z.B. für klonale Sub-Linien oder genetisch modifizierte Derivate) der genannten humanen embryonalen Stammzell-Linien.

3. Angaben zum Forschungsvorhaben

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Etablierung einer Zellbank von klinisch nutzbaren humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPS-Zellen), die zum einen bezüglich der humanen Leukozyten-Antigene (HLA) homozygot sind, zum anderen unter den Bedingungen der guten Herstellungspraxis (good manufacturing practice, GMP) hergestellt werden sollen. Da diese (hiPS-)Zellen künftig als Ausgangsmaterial für die Herstellung allogener Zellprodukte für therapeutische Anwendungen beim Menschen genutzt werden sollen, müssen sie einerseits hohe Qualität und Reinheit aufweisen, andererseits hohe Standards bezüglich ihrer Pluripotenz erfüllen, beispielsweise hinsichtlich ihres Differenzierungsvermögens. Aus diesem Grunde sollen bei der Etablierung der Zellbank humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) als Referenzmaterial genutzt werden, da diese Zellen als Standard für hiPS-Zellen gelten.

4. Hochrangigkeit der Forschungsziele

Die genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von hES-Zellen dienen nach übereinstimmender Auffassung der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellenforschung (ZES) und des Robert Koch-Institutes (RKI) der Erreichung hochrangiger Forschungsziele im Rahmen der Entwicklung neuer therapeutischer Verfahren zur Anwendung bei Menschen.

Ziel der beantragten Forschungsarbeiten ist die Etablierung einer Stammzellbank aus umfassend charakterisierten und bezüglich ihrer HLA-Haplotypen homozygoten hiPS-Zelllinien, die als Ausgangspunkt für die Herstellung von Zell- und Gewebeprodukte genutzt werden soll. Derzeit ist eine umfangreiche Forschung auf die Entwicklung zellbasierter Therapien zur Behandlung degenerativer und bislang nicht heilbarer Erkrankungen (beispielsweise altersbedingte Makula-Degeneration, Morbus Parkinson oder Diabetes mellitus) gerichtet. Ziel ist es, die Funktion erkrankter, zerstörter und/oder funktionsunfähiger Gewebe/Organe  durch Transplantation von Zellen/Geweben wiederherzustellen. Hierfür werden humane pluripotente Stammzellen, darunter hiPS-Zellen, als erfolgversprechendes Ausgangsmaterial angesehen.

Im vorliegenden Forschungsvorhaben soll eine Bank von hiPS-Zellen etabliert werden, die zwei wesentliche Voraussetzungen für eine künftige Nutzung der in ihr befindlichen Zell-Linien als Ausgangsmaterial für therapeutische Zellen/Gewebe Material erfüllt. Zum einen werden die hiPS-Zellen unter Bedingungen der guten Herstellungspraxis (good manufacturing practice, GMP) produziert und differenziert, was für eine spätere klinische Verwendung essentiell ist. Hieraus werden Erkenntnisse darüber erwartet, ob und inwieweit die Kultivierung/Differenzierung der Zellen unter den Bedingungen der guten Herstellungspraxis ggf. deren Eigenschaften im Vergleich zur Kultivierung/Differenzierung unter herkömmlichen Bedingungen verändert. Zum anderen sollen die Zellen homozygot bezüglich der maßgeblichen HLA-Gene sein, so dass bei einer allogenen Transplantation in Patienten mit korrespondierendem HLA-Profil eine gewisse Immunkompatibilität erwartet werden kann. Durch Nutzung von Ausgangszellen mit spezifischen HLA-Typen kann die Zellbank in immunologischer Hinsicht zudem auf bestimmte Bevölkerungsgruppen hin gestaltet werden und wird − bei ausreichend großer Anzahl von Zell-Linien − einen Großteil der in der Bevölkerung präsenten Immun-Phänotypen  repräsentieren. Dies ist Grundlage für die Herstellung von Zellprodukten für allogene Transplantationen, was im Hinblick auf die erheblichen Kosten der theoretisch denkbaren Verwendung autologer Zellprodukte von großer Bedeutung ist. Die hier vorgesehenen vergleichenden Analysen hinsichtlich der Präsenz von Pluripotenzmarkern, der Transkriptome, des Epigenoms sowie des Potentials zur spontanen und gerichteten Differenzierung in Zelltypen aller Keimblätter sollen Aufschluss darüber geben, ob und inwieweit die gewonnenen hiPS-Zellen bezüglich dieser Eigenschaften mit gut charakterisierten hES-Zell-Linien übereinstimmen, die als Maßstab für zelluläre Pluripotenz angesehen und daher als Referenzmaterial genutzt werden. Im Ergebnis dieser Arbeiten wird aller Voraussicht nach eine GMP-konforme Stammzellbank mit umfassend charakterisierten, für die maßgeblichen HLA-Gene homozygoten, in ihren Eigenschaften mit hES-Zellen vergleichbaren hiPS-Zelllinien verfügbar sein.

5. Notwendige Vorarbeiten und Erforderlichkeit der Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen für die mit dem Vorhaben verfolgten Fragestellungen

Im Antragsverfahren wurde dargelegt, dass das Projekt in allen wesentlichen Punkten vorgeklärt ist.

Die Etablierung von Stammzellbanken, in denen für klinische Zwecke nutzbare, umfangreich charakterisierte pluripotente Stammzellen gelagert werden, die aus immunologischer Sicht ein breites Spektrum potentieller Transplantatempfänger abdecken, wurde bereits von verschiedenen Arbeitsgruppen auf der Welt in Angriff genommen, beispielsweise in Kyoto, Japan, wo bezüglich der HLA-Haplotypen HLA-A, HLA-B und HLA-DR homozygote hiPS-Zell-Linien abgeleitet, charakterisiert und in einer Zellbank gelagert werden. Für Japan wird geschätzt, dass bereits ca. 50 (bezüglich dieser wesentlichen HLA-Typen) verschiedene hiPS-Zelllinien ausreichen würden, um für 90% der Bevölkerung ein geeignetes Ausgangsmaterial für Transplantate bereitstellen zu können. Für Großbritannien, das eine in ethnischer Hinsicht deutlich stärker heterogene Bevölkerung als Japan hat, wird die entsprechende Zahl auf 150 geschätzt. Die zur Durchführung der Forschungsarbeiten geplanten methodischen Vorgehensweisen für die Reprogrammierung der somatischen Zellen, für ihre Charakterisierung und Differenzierung sind in der wissenschaftlichen Literatur vielfach beschrieben worden und im Labor der Antragstellerin bereits etabliert.

Im Antragsverfahren wurde ferner dargelegt, dass sich der mit dem Forschungsvorhaben angestrebte Erkenntnisgewinn voraussichtlich nur unter Verwendung von hES-Zellen erreichen lässt.

Ziel der beantragten Forschungsarbeiten ist es, eine Bibliothek aus für maßgebliche HLA-Gene homozygoten hiPS-Zellen unter GMP-Bedingungen zu erzeugen. Untersucht werden soll, ob die aus für die maßgeblichen HLA-Gene homozygotem Nabelschnurblut abgeleiteten hiPS-Zellen zu hES-Zellen vergleichbare Eigenschaften aufweisen, insbesondere hinsichtlich ihrer Eigenschaften im pluripotenten Zustand und bezüglich ihres Differenzierungspotentials. In diesem Zusammenhang soll auch abgeschätzt werden, ob und in welchem Maße sich die Kultivierung und Differenzierung unter GMP-Bedingungen auf die genetische und epigenetische Integrität der aus Nabelschnurblut abgeleiteten hiPS-Zellen auswirken. hES-Zellen werden hier als Referenzmaterial eingesetzt. Sie gelten in der wissenschaftlichen Literatur als anerkannter Standard für hiPS-Zellen und wurden bereits vielfach für die Einschätzung der Qualität neu abgeleiteter hiPS-Zellen genutzt. Der Einsatz tierischer Zellen oder humaner nicht-pluripotenter Stammzellen ist aufgrund ihrer vollkommen anderen Eigenschaften nicht möglich. Bereits etablierte hiPS-Zellen können für den hier angestrebten Vergleich ebenfalls nicht als Referenzmaterial herangezogen werden. Hierfür sind nämlich pluripotente Zellen erforderlich, die einen möglichst ursprünglichen Charakter haben. hiPS-Zellen verschiedener Linien weisen jedoch teils große Unterschiede in ihren Eigenschaften auf, was ihre Nutzung als Referenzmaterial mit erheblichen Unwägbarkeiten verbindet. Unterschiede zwischen verschiedenen hiPS-Zelllinien können bei ihrer Ableitung aus verschiedenen Spendern durch den jeweils unterschiedlichen genetischen Hintergrund oder das Alter des Spenders begründet sein; beim selben Spender durch Reprogrammierungsartefakte wie unvollständige Reprogrammierung oder reprogrammierungsbedingte De-novo-Mutationen, aber auch durch den für die Reprogrammierung genutzten Zelltyp oder die für die Reprogrammierung gewählte Methode.

Stand: 10.10.2019

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