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133. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Erteilt am 01.02.2018

1. Genehmigungsinhaberin

Uniklinik Köln

2. Zell-Linien

Die genehmigten Forschungsarbeiten erfolgen unter Verwendung der folgenden humanen embryonalen Stammzell-Linien:

  • Regea 06/015 (Universität Tampere, Tampere, Finnland)
  • Regea 06/040 (Universität Tampere, Tampere, Finnland)

Die Genehmigung gilt jeweils auch für Sub-Linien (z.B. für klonale Sub-Linien oder genetisch modifizierte Derivate) der genannten humanen embryonalen Stammzell-Linien.

3. Angaben zum Forschungsvorhaben

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Untersuchung der Eignung von aus pluripotenten Stammzellen abgeleiteten limbalen Stammzellen und Limbusepithelzellen für eine Zellersatztherapie zur Rekonstruktion der cornealen Oberfläche bei Limbusstammzellinsuffizienz. Dazu sollen humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) und humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) unter standardisierten und xenogenfreien Bedingungen in limbale Stammzellen und Limbusepithelzellen differenziert und diese nach umfassender Charakterisierung in ein gut charakterisiertes Kaninchen-Modell für eine experimentell erzeugte Limbusstammzellinsuffizienz transplantiert werden. Dabei sollen Parameter, die für den Transplantationserfolg voraussichtlich relevant sind, variiert und optimiert werden. Dies betrifft beispielsweise geeignete Trägermaterialien, die die Integrität und die weitere Reifung der Zellen in vitro und nach Transplantation gewährleisten, die Anzahl und den geeigneten Reifungsgrad der Zellen vor Transplantation sowie die Optimierung des Regimes der Immunsuppression. Die transplantierten Zellen sollen dann bezüglich ihrer Reifung, ihrer Integration in das Wirtsgewebe sowie ihrer morphologischen Eigenschaften und der Fähigkeit untersucht werden, die Integrität der Augenoberfläche zu verbessern. Im Ergebnis der Arbeiten soll das Potential von hES- und hiPS-Zellen zur Differenzierung in limbale Stamm- bzw. Epithelzellen und deren Eignung für die Behandlung der Limbusstammzellinsuffizienz im Kaninchen bewertet werden können.

4. Hochrangigkeit der Forschungsziele

Entsprechend der im Antragsverfahren erbrachten wissenschaftlich begründeten Darlegung dienen die genehmigten Forschungsarbeiten unter Verwendung von hES-Zellen nach übereinstimmender Auffassung der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellenforschung (ZES) und des Robert Koch-Institutes (RKI) hochrangigen Forschungszielen bei der Entwicklung neuer therapeutischer Verfahren zur Anwendung bei Menschen. Für diese Beurteilung sind folgende Gründe maßgeblich:

Limbusstammzellen bilden als Vorläuferzellen der Hornhautepithelzellen ein Reservoir erneuerbarer Zellen, die bei Schädigungen des Epithels, aber auch während der ständigen Erneuerung der Hornhautepithelzellen, die Integrität der Hornhautoberfläche gewährleisten. Die Integrität der Limbusstammzellen kann durch unterschiedliche Erkrankungen bzw. Verletzungen beeinträchtigt werden, was zum klinischen Bild der Limbusstammzellinsuffizienz und ggf. zur Erblindung führen kann. Die Limbusstammzellinsuffizienz kann zwar grundsätzlich durch Transplantation funktionaler limbaler Stammzellen in das betroffene Auge behandelt werden. Diese Therapieoption wird jedoch in vielen Fällen durch den Mangel an geeigneten Transplantaten begrenzt, und in der Klinik besteht ein erheblicher klinischer Bedarf an für Transplantationszwecke geeigneten (Stamm)Zellen des Limbusepithels. Im Rahmen der genehmigten Forschungsarbeiten soll daher die wichtige Frage geklärt werden, inwieweit aus pluripotenten Stammzellen gewonnene Limbusstammzellen und daraus abgeleitete reife Limbusepithelzellen zur Rekonstruktion der kornealen Oberfläche genutzt werden könnten. Mit den Ergebnissen der genehmigten Arbeiten können voraussichtlich Grundlagen für ein standardisiertes und sicheres Verfahren zur Zellersatztherapie geschaffen werden, mit dem die Limbusstammzellinsuffizienz künftig besser als bislang behandelt werden könnte.

Im ersten Teil des Forschungsvorhabens sollen hES-Zellen zu Limbusstammzellen sowie daraus abgeleiteten reifen Limbusepithelzellen differenziert und diese umfassend charakterisiert werden. Dabei sollen Bedingungen genutzt werden, bei denen auf tierische Nährzellen (feeder-Zellen) und tierische Medienbestandteile verzichtet wird. Ziel ist es, Zellpopulationen in hoher und reproduzierbarer Qualität zu erzeugen, was eine Voraussetzung für die sichere Einschätzung der erwarteten therapeutischen Effekte nach Transplantation ist. Bereits aus diesen Arbeiten können sich ggf. neue Erkenntnisse hinsichtlich eines geeigneten Vorgehens zur Herstellung transplantierbarer Limbusepithelzellen ergeben. Anschließend sollen – als weitere Voraussetzung für eine erfolgreiche Transplantation – verschiedene Trägermaterialien auf ihre Eignung hin untersucht werden, eine stabile Kultivierung und Differenzierung von aus hES-Zellen abgeleiteten Zellen des Limbusepithels zu unterstützen und nach Transplantation die Integrität dieser Zellen zu gewährleisten. Nach Transplantation der Zellen in die Augen von Kaninchen, bei denen eine Limbusstammzellinsuffizienz durch manuelle Limbektomie induziert wurde, sollen zu verschiedenen Zeitpunkten die Augen umfassend charakterisiert und überprüft werden, ob und inwieweit sich die Integrität der Augenoberfläche durch die Transplantation verbessert hat. Zudem soll geklärt werden, welchen Einfluss die Art der verwendeten Immunsuppression auf das Transplantationsergebnis hat, wofür die lokalen und systemischen Effekte verschiedener Immunsuppressiva miteinander verglichen werden sollen. Ziel dabei ist die Entwicklung von Grundlagen für ein standardisiertes und optimiertes Schema zur Immunsuppression bei Transplantation von nicht-autologen Limbusstammzellen.

Alle Arbeiten, für deren Durchführung hES-Zellen genutzt werden, sollen auch unter Verwendung von hiPS-Zellen durchgeführt werden. Durch vergleichende Analysen soll geklärt werden, ob sich hES- und hiPS-Zellen in gleicher Weise als Ausgangsmaterial für die hier zu etablierenden Verfahren zur Herstellung der Transplantate eignen und ob die Transplantation der abgeleiteten Zellprodukte zu identischen Effekten im Tiermodell führt. Im Ergebnis dieser Arbeiten soll eingeschätzt werden können, auf Grundlage welchen Ausgangsmaterials künftig eine Zellersatztherapie zur Behandlung der Limbusstammzellinsuffizienz weiterentwickelt werden könnte.

5. Notwendige Vorarbeiten und Erforderlichkeit der Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen für die mit dem Vorhaben verfolgten Fragestellungen

Im Antragsverfahren wurde dargelegt, dass das Projekt in allen wesentlichen Punkten ausreichend vorgeklärt ist.

Arbeiten zur Differenzierung pluripotenter Stammzellen des Menschen zu Limbusstammzellen wurden bereits mehrfach veröffentlicht. Verschiedene Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass Limbusstammzellen aus humanen pluripotenten Stammzellen reproduzierbar abgeleitet und weiter zu limbalen epithelialen Zellen differenziert werden können. Auch die Gewinnung von aus hES-Zellen abgeleiteten Limbusstammzellen unter Nutzung eines Protokolls, in dem auf tierische feeder-Zellen und Medienbestandteile verzichtet wird, wurde kürzlich publiziert. Verfahren zum Aufbringen und zur Kultivierung limbaler Stammzellen auf transplantierbare Trägermembranen sind ebenfalls etabliert und in der Literatur beschrieben. Studien zum regenerativen Potential von Limbusstammzellen, die aus humanen pluripotenten Stammzellen abgeleitet wurden, wurden im Tiermodell für Hornhautverletzungen bereits durchgeführt und sind publiziert. Diese Arbeiten zeigten beispielsweise, dass hES-Zell-abgeleitete Limbusstammzellen die Fähigkeit besitzen, die geschädigte Augenoberfläche zu rekonstruieren und die korneale Neo-Vaskularisierung zu vermindern. Zudem wird primäres Limbusepithelgewebe bereits zur Therapie der Limbusstammzellinsuffizienz bei Menschen eingesetzt. Das zum Einsatz kommende Kaninchenmodell für eine experimentell erzeugte Limbusstammzellinsuffizienz wird bereits seit langer Zeit zur Einschätzung des therapeutischen Erfolgs nach Transplantation verwendet und wurde bei der Antragstellerin beispielsweise bereits für Untersuchungen zur Wiederherstellung der cornealen Oberfläche unter Nutzung spezifischer Biomembranen und mucosaler epithelialer Zellen genutzt.

Im Antragsverfahren wurde ferner dargelegt, dass zur Erreichung des mit dem Forschungsvorhaben angestrebten Erkenntnisgewinns die Verwendung von hES-Zellen erforderlich ist.

Das langfristige Ziel des Vorhabens besteht in der Entwicklung einer Zellersatztherapie für die Behandlung der Limbusstammzellinsuffizienz bei Menschen. Dies erfordert selbstredend die Nutzung von humanen Zellen als Ausgangsmaterial. Durch Nutzung von Zellen anderer Spezies für die Herstellung der hier ins Tiermodell zu transplantierenden Limbusepithelzellen kann die interessierende Forschungsfrage nach einem geeigneten Ausgangsmaterial für künftige klinische Anwendungen nicht geklärt werden.

Die Forschungsziele können auch nicht unter Verwendung anderer humaner Zellen als pluripotenter Stammzellen erreicht werden. Eine Gewinnung nativer Limbusstammzellen aus Primärmaterial ist zwar möglich, und die Nutzung autologen Materials für klinische Zwecke ist gut etabliert. Die Forschungsarbeiten sind aber gerade auf die Lösung der mit der Verwendung solchen Materials verbundenen teils erheblichen Probleme sowie auf Fälle gerichtet, bei denen beide Augen des Patienten von der Erkrankung/Verletzung betroffen sind und die Nutzung autologer limbaler Stammzellen folglich nicht möglich ist. Zudem besteht das zentrale Forschungsziel gerade in der Entwicklung eines standardisierbaren und gut reproduzierbaren Vorgehens bei der Herstellung und Transplantation von Limbusepithelzellen. Dafür aber ist die Verwendung eines hinreichend standardisierten Ausgangsmaterials zwingend erforderlich, und limbale Stammzellen in reproduzierbarer Qualität und für die Durchführung der Forschungsarbeiten ausreichender Menge lassen sich nach derzeitigem Kenntnisstand aus primärem humanem Material nicht gewinnen.

Die Forschungsziele können auch nicht unter alleiniger Nutzung von hiPS-Zellen durchgeführt werden: ein zentrales Ziel des Forschungsvorhabens besteht gerade in der Klärung der Frage, ob aus hES- und hiPS-Zellen gewonnene Limbusstammzellen in gleicher Weise geeignet sind, nach Transplantation das Krankheitsbild der Stammzellinsuffizienz zu verbessern. Dies erfordert aber die Nutzung beider Arten pluripotenter Stammzellen.

Stand: 01.02.2018

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