Hantaviren
RKI-Ratgeber Infektionskrankheiten – Merkblätter für Ärzte
Die Herausgabe dieser Reihe durch das Robert Koch-Institut (RKI) erfolgt auf der Grundlage des § 4 Infektionsschutzgesetz ((IfSG). Praktisch bedeutsame Angaben zu wichtigen Infektionskrankheiten sollen aktuell und konzentriert der Orientierung dienen. Die Beiträge werden in Zusammenarbeit mit den Nationalen Referenzzentren, Konsiliarlaboratorien sowie weiteren Experten erarbeitet. Die Erstpublikation erfolgt im Epidemiologischen Bulletin und die Publikation von Aktualisierungen im Internet (http://www.rki.de). Eine Aktualisierung erfolgt nach den Erfordernissen, aktualisierte Fassungen ersetzen die älteren.
Erstveröffentlichung im Epidemiologischen Bulletin 35/2006
Bedeutung für Deutschland
Hantaviren verursachen in Abhängigkeit vom Virustyp verschiedenartige Krankheitsbilder mit unterschiedlich schwerem Verlauf. In Deutschland wie auch in West-, Nord- und Mitteleuropa manifestiert sich die Hantavirus-Infektion in der Regel als Nephropathia epidemica, eine eher milde bis moderate Verlaufsform des hämorrhagischen Fiebers mit renalem Syndrom (HFRS). Die Leitsymptome sind hohes Fieber, Myalgien, Kopfschmerz, gastrointestinale Beschwerden und akutes Nierenversagen. In Deutschland lagen beispielsweise im Jahr 2005 mit 448 symptomatischen Erkrankungen (Inzidenz: 0,5 Erkr. pro 100.000 Einw.) die bisher höchsten Fallzahlen seit Einführung des Infektionsschutzgesetzes (IfSG) im Jahre 2001 vor. Generell ist jedoch davon auszugehen, dass ein nicht unerheblicher Teil der Hantavirus-Infektionen asymptomatisch bzw. mit unspezifischen Symptomen verläuft, so dass keine diagnostische Abklärung veranlasst wird und es so zu einer Untererfassung kommt. Ausbrüche von Hantavirus-Infektionen werden als Folge einer Zunahme der Population bzw. der Dichte des entsprechenden Nagetierreservoirs, insbesondere der Rötelmaus (Myodes glareolus), und deren Durchseuchung angesehen.
Erreger
Hantaviren gehören zur Familie der Bunyaviridae, Genus Hantavirus.
Der Name leitet sich vom innerkoreanischen Grenzfluss Hantaan ab. Während des Koreakrieges Anfang der 50er Jahre erkrankten mehr als 3.000 Soldaten an einem schwer verlaufenden hämorrhagischen Fieber. Das erst 1977 isolierte Virus erhielt später den Namen „Hantaan“.
Bunyaviren sind umhüllte sphärische RNA-Viren mit einem Durchmesser von ca. 90–100 nm. Die Viren enthalten drei ringförmige Nukleokapside, die aus dem viralen Nukleokapsidprotein, drei unterschiedlich großen Segmenten des Minusstrang-RNA-Genoms sowie einer RNA-Polymerase bestehen. Das kleinste Segment kodiert das Nukleokapsidprotein, das mittlere Segment die Glykoproteine für die Virushülle und das größte Segment die RNA-Polymerase. In die Hülle sind zwei Glykoproteine (G1, G2) integriert, die typspezifische antigene Determinanten tragen. Unterhalb der Genus-Ebene unterscheidet man eine größere Zahl von humanpathogenen Virustypen (synonym: Virusspezies), die mit jeweils spezifischen Nagerspezies als Reservoirwirten assoziiert sind. Die bekanntesten Virustypen sind Hantaan-, Puumala-, Dobrava-, Seoul-, Sin-Nombre- und das Andesvirus.
Vorkommen
Hantaviren sind weltweit verbreitet. Entsprechend der Verbreitung der Reservoirwirte sind die verschiedenen Hantavirus-Spezies geografisch unterschiedlich verteilt. In Südostasien, dem östlichen Russland und Südeuropa ist das Hantaanvirus (HTNV) endemisch, in den Balkanländern und Mitteleuropa findet man das Puumalavirus (PUUV) und das Dobravavirus (DOBV), während PUUV in Nord- und Westeuropa fast ausschließlich vorkommt. Das Seoulvirus (SEOV) soll weltweit vorkommen, jedoch ist seine wirkliche Verbreitung unbekannt. Hantaviren, die auf den amerikanischen Kontinenten vorkommen, werden entsprechend den Reservoirwirten als „Neuwelt“-Hantaviren bezeichnet. Darunter fallen die Virustypen Sin Nombre (SNV), New York (NYV), Black Creek Canal (BCCV) und Bayou (BAYV) und das in Südamerika vorkommende Andesvirus (ANDV).
In Deutschland sind nach neuesten Studien des Konsiliarlaboratoriums für Hantaviren und des RKI Infektionen mit Puumalavirus (vor allem im Süden und Westen des Landes) und Dobravavirus (vor allem im Osten und Norden) vorherrschend. Infektionen mit Puumalavirus haben unter den gemeldeten Infektionen mit Angaben zum Virustyp den größten Anteil (2005: 98%). Die Hantavirus-Infektion ist in Deutschland gemäß IfSG seit dem 01.01.2001 meldepflichtig. In den Jahren 2001 bis 2005 wurden jährlich zwischen 150 und 450 klinisch-labordiagnostisch bestätigte Hantavirus-Erkrankungen an das Robert Koch-Institut übermittelt, wobei aufgrund der unspezifischen Symptomatik von einer hohen Dunkelziffer auszugehen ist.
Datenstände des laufenden Jahres können mit 3-wöchigem Meldeverzug dem Epidemiologischen Bulletin und SurvStat@RKI auf den Seiten des RKI (www.rki.de > Infektionsschutz) entnommen werden. Zudem finden sich in den Infektionsepidemiologischen Jahrbüchern die Daten der vergangenen Jahre.
Hantavirus-Infektionen treten regelmäßig gehäuft in Baden-Württemberg auf, wo auf der Schwäbischen Alb ein bekanntes Hantavirus-Endemiegebiet liegt. Etwa drei Viertel der Erkrankten sind Männer, davon gehört mehr als die Hälfte der Altersgruppe der 30- bis 49-Jährigen an. Die durchschnittliche Seroprävalenz in der Bevölkerung beträgt in Deutschland 1%. Je nach den beiden genannten geographischen Regionen überwiegen mit Dobravavirus-Antigen bzw. mit Puumalavirus-Antigen reaktive Seren. Diese unterschiedliche epidemiologische Situation kann auf die natürliche Ausbreitung der Brandmaus (Apodemus agrarius) als Träger des Dobravavirus zurückgeführt werden, welche im Süden und Westen des Landes nicht vorkommt. Die Rötelmaus (Myodes glareolus) als Träger des Puumalavirus ist in ganz Deutschland verbreitet.
In Deutschland konnte bisher nur ein einziger HFRS-Fall durch eine Tulavirus-Infektion nachgewiesen werden. Seroepidemiologische Studien beim Menschen konnten einzelne Tulavirus-reaktive Seren nachweisen. Die Feldmaus (Microtus arvalis) als Reservoir des Tulavirus ist in ganz Deutschland verbreitet.
Reservoir
Im Unterschied zu den übrigen Bunyaviren (Orthobunya-, Nairo-, Phlebovirus) erfolgt die Infektion mit Hantaviren nicht durch Arthropoden (Sandflöhe, Zecken und Mücken), sondern der Erreger wird über Tierausscheidungen von asymptomatisch lebenslang infizierten Nagetieren (vor allem Mäusen und Ratten) auf den Menschen übertragen. Das Auftreten von Hantaviren ist an die Verbreitungsgebiete der entsprechenden Nagetierwirte gebunden. So findet man in Amerika humanpathogene Hantaviren, die von Vertretern der Unterfamilie „Neuweltmäuse“ (Sigmodontinae) übertragen werden. In Europa und Asien bilden Vertreter der „Echten Mäuse“ (Murinae), die auch als „Altweltmäuse“ bezeichnet werden, und „Wühlmäuse“ (Arvicolinae) das Reservoir für Hantaviren. Jede Hantavirus-Spezies hat ihren eigenen spezifischen Reservoirwirt, der nur eine oder mehrere eng verwandte Nagerspezies umfasst. Das Reservoir von Puumalavirus ist die Rötelmaus, von Dobravavirus die Brandmaus, die Gelbhalsmaus (Apodemus flavicollis) und wahrscheinlich auch die Schwarzmeerwaldmaus (Apodemus ponticus), von Hantaanvirus die Brandmaus, von Seoulvirus verschiedene Rattenarten (Rattus norvegicus, Rattus rattus), von Sin-Nombre-Virus die Hirschmaus (Peromyscus maniculatus) und von Andesvirus die Reisratte (Oligoryzomys longicaudatus).
Infektionsweg
Die Viren werden von infizierten Nagetieren über Speichel, Urin und Kot ausgeschieden und können darin einige Zeit infektiös bleiben. Die Übertragung auf den Menschen erfolgt durch die Inhalation virushaltiger Aerosole, durch den Kontakt der verletzten Haut mit kontaminiertem Staub oder durch Bisse.
Inkubationszeit
Die Inkubationszeit beträgt üblicherweise 2–4 Wochen, in Ausnahmefällen kann sie 5–60 Tage betragen.
Dauer der Ansteckungsfähigkeit
Eine Übertragung von Hantaviren von Mensch zu Mensch findet bei den in Europa und Asien prävalenten Virustypen nicht statt. Bisher gibt es nur bei dem hochvirulenten, in Südamerika vorkommenden Andesvirus einen Hinweis auf eine mögliche Übertragung von Mensch zu Mensch.
Klinische Symptomatik
In Abhängigkeit vom verursachenden Virustyp können Hantaviren verschieden schwere Krankheitsbilder hervorrufen. Die Erkrankung beginnt meist mit abrupt einsetzendem Fieber, das über 3–4 Tage anhält. Begleitend treten unspezifische grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen und Myalgien auf. Virustypen, die in Europa und Asien prävalent sind, rufen ein hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HFRS) hervor. Die eher milde Verlaufsform des HFRS wird auch als Nephropathia epidemica (NE) bezeichnet, die vom Virustyp Puumala und Vertretern des Dobravavirus verursacht wird. Hantaviren aus Nord- und Südamerika verursachen das Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome (HCPS). Eine überstandene Infektion führt wahrscheinlich zu einer Virustyp-spezifischen Immunität.
Das gemeinsame Auftreten mehrerer der folgenden Symptome kann auf eine mögliche Hantavirus-Infektion (HFRS) hinweisen:
- Akuter Krankheitsbeginn mit Fieber > 38,5 °C
- Rücken- und/oder Kopf- und/oder Abdominalschmerz
- Proteinurie und/oder Hämaturie
- Serumkreatinin-Erhöhung
- Thrombozytopenie
- Oligurie beziehungsweise nachfolgend Polyurie
Der Verdacht sollte serologisch abgeklärt werden.
Hämorrhagisches Fieber mit renalem Syndrom (HFRS)
Die Erkrankung beginnt meist abrupt mit hohem Fieber, das über 3–4 Tage anhält. Zunächst stehen unspezifische Allgemeinsymptome wie Schüttelfrost, Glieder- und Kopfschmerzen, Lichtscheue, Sehstörungen, Rachenrötung und Husten im Vordergrund. Nach wenigen Tagen treten bei den meisten Patienten ausgeprägte Lumbalgien, abdominale Schmerzen, Schwindel und Erbrechen auf. Diese Phase ist durch eine Hypotension bis hin zum Schock und weitere hämostatische Störungen gekennzeichnet, die sich beispielsweise im Auftreten von konjunktivalen Einblutungen und Petechien der Haut manifestieren können. Im weiteren Verlauf kommt es zum Anstieg der Nierenretentionswerte bis hin zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz. Die polyurische Phase leitet die Rekonvaleszenz ein. Diese kann mehrere Wochen anhalten und von einer renalen Hypertonie begleitet sein. Die Letalität der moderaten bis schweren Formen des HFRS beträgt 5–15%.
In einigen Fällen lassen sich bei HFRS-Patienten auch extrarenale Manifestationen beobachten, z.B. eine Begleithepatitis sowie vereinzelt Myokarditis, Thyreoiditis oder ZNS-Beteiligung. Auch pulmonale Symptome können beim HFRS auftreten.
Die mildere Verlaufsform des HFRS, Nephropathia epidemica, zeigt die oben genannten klassischen HFRS-Stadien weniger ausgeprägt. Sie verläuft eher als grippeähnliche Erkrankung mit Nierenbeteiligung. Die Nierenfunktionsstörung präsentiert sich mit Hämaturie, Proteinurie und Nierenversagen. Hämorrhagien treten nur sehr selten auf, die zum Schock führende schwere Hypotension fehlt meist. Die Letalität liegt unter 1%.
Hantavirus-induziertes kardiopulmonales Syndrom (HCPS)
Das HCPS zeichnet sich aus durch einen abrupten, hoch fieberhaften Beginn mit unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Myalgien, Schwäche, Schwindel, abdominale Schmerzen. In einer späteren Phase 4–10 Tage nach Symptombeginn treten Husten, Tachy- und Dyspnoe auf. Es kommt zur kardiopulmonalen Dekompensation mit Lungeninfiltration (pulmonales Ödem) und Entwicklung eines rapid progredienten Atemnotsyndroms (ARDS). Die Letalität liegt bei diesen Verlaufsformen zwischen 40 und 50%.
Diagnostik
Die Diagnose einer Hantavirus-Infektion wird in der Regel anhand des klinischen Bildes und der serologischen Untersuchungsergebnisse gestellt, die bereits einen Hinweis auf den Serotyp geben. Für die serologische Diagnostik werden heute der IgM- sowie der IgG-ELISA empfohlen. In der Regel weisen Patienten bei Beginn der klinischen Symptomatik IgM-Antikörper, IgA-Antikörper und meist auch bereits schon IgG-Antikörper auf. Für eine sichere serologische Diagnose ist der Nachweis von IgM- und im weiteren Verlauf von IgG-Antikörpern oder der IgG-Titeranstieg in Serumpaaren notwendig. Auch Immunblots können zur Diagnostik eingesetzt werden. In spezialisierten Laboren wird zudem die Immunfluoreszenz für den Antikörpernachweis genutzt. Die Bestätigung von zweifelhaften ELISA-Ergebnissen durch ein unabhängiges Verfahren zum Antikörpernachweis (Immunblot, IFA) wird empfohlen. IgM-Antikörper können in der Regel bis etwa 1–3 Monate nach Krankheitsbeginn nachgewiesen werden, in Einzelfällen aber auch mehrere Jahre. IgG-Antikörper persistieren wahrscheinlich lebenslang.
Mittels Virusneutralisationstests, die im Speziallabor (Sicherheitsstufe 3) durchgeführt werden, ist eine spezifische Serotypisierung möglich. Die endgültige Einordnung des infizierenden Virusstammes basiert auf der Nukleotidsequenzanalyse von Genomabschnitten. Aufgrund der kurzen virämischen Phase von nur wenigen Tagen ist der RNA-Nachweis im Blut mittels PCR jedoch wenig Erfolg versprechend. Zudem existieren meist keine adäquat tiefgekühlt aufbewahrten Rückstellproben, aus denen Nukleinsäure amplifiziert werden könnte. Es ist empfehlenswert, bei klinischem Verdacht auf eine Hantavirus-Infektion sofort Material für eine mögliche PCR-Analyse zu asservieren.
Therapie
Die Hantavirus-Erkrankung wird in erster Linie rein symptomatisch behandelt. Dies umfasst eine intensivmedizinische Betreuung zur Beherrschung von Blutungen und zur Stabilisierung des Kreislaufs sowie die Therapie der akuten Niereninsuffizienz mittels Dialyse oder die Intubation und maschinelle Beatmung zur Therapie des ARDS. In einzelnen Fällen erwies sich die frühzeitige antivirale Chemotherapie mit Ribavirin als erfolgreich.
Präventions- und Bekämpfungsmaßnahmen
1. Präventive Maßnahmen
Aktuell stehen weder ein zugelassener Impfstoff noch eine spezifisch gegen den Erreger gerichtete Therapie zur Verfügung. Daher ist die Expositionsprophylaxe die wichtigste Maßnahme zur Verhütung von Hantavirus-Infektionen.
Der wirksamste Schutz vor Infektionen besteht im Vermeiden von Kontakten mit den Ausscheidungen von Nagetieren. Im Umfeld menschlicher Wohnbereiche (insbesondere Keller, Dachböden, Schuppen etc.) sollten Mäuse und Ratten intensiv bekämpft werden und die allgemeinen Hygienemaßnahmen eingehalten werden. Wichtig ist vor allem die sichere Aufbewahrung von Lebensmitteln, damit Nagetiere sich nicht im Umfeld von Häusern oder Wohnungen aufhalten. Beim Umgang mit toten Nagetieren oder dem Aufenthalt in von Mäusen verunreinigten Räumen sollen bestimmte Schutzmaßnahmen eingehalten werden, z.B. kann eine mögliche Staubentwicklung in kontaminierten Bereichen durch Befeuchten vermieden werden. Bei zu erwartender Staubentwicklung sollten Atemschutzmasken und Handschuhe getragen werden. Mäusekadaver und Exkremente sollten vor der Entsorgung mit Desinfektionsmittel benetzt werden.
Detaillierte Hinweise zur Vermeidung von Hantavirus-Infektionen gibt das gemeinsame Merkblatt des Konsiliarlaboratoriums für Hantaviren an der Charité in Berlin und des RKI „Wie vermeide ich Hantavirusinfektionen“.4
Infektionsgefährdet sind insbesondere Personen, deren Lebens- und Arbeitsbedingungen einen Kontakt zu infizierten Nagern und deren Exkrementen begünstigen oder die in direktem Kontakt mit dem Virus stehen, z.B. Waldarbeiter, Beschäftigte in der Landwirtschaft und Laborpersonal. Sie sollten besonders über Übertragungswege und Schutzmaßnahmen informiert sein.
2. Maßnahmen für Patienten und Kontaktpersonen
Eine Absonderung von erkrankten Personen ist nicht erforderlich. Für Kontaktpersonen sind ebenfalls keine besonderen Maßnahmen erforderlich.
3. Maßnahmen bei Ausbrüchen
Die Erkrankung mehrerer Personen aus dem gleichen Wohn- oder Arbeitsumfeld lässt auf eine gemeinsame Infektionsquelle, insbesondere Mäuseexposition, schließen, die intensiv bekämpft werden sollte.
Meldepflicht
Entsprechend § 6 IfSG sind Krankheitsverdacht, Erkrankung und Tod an virusbedingtem hämorrhagischem Fieber namentlich durch den Arzt an das zuständige Gesundheitsamt zu melden.
Nach § 7 IfSG besteht eine Meldepflicht für den direkten oder indirekten Nachweis des Hantavirus. Diese Meldungen werden gemäß § 11 über die zuständigen Landesbehörden an das Robert Koch-Institut übermittelt.
Zusätzlich ist das Auftreten der Verlaufsform eines hämorrhagischen Fiebers auch nach § 12 IfSG übermittlungspflichtig: Das Gesundheitsamt hat unverzüglich die zuständige oberste Landesgesundheitsbehörde und diese unverzüglich das RKI zu informieren. Vom RKI wird die Information an die WHO weitergegeben.
Falldefinition
Die vom RKI für Hantaviren verfasste Falldefinition für Gesundheitsämter kann im Internet unter www.rki.de eingesehen werden. Den Gesundheitsämtern liegen die Falldefinitionen des RKI als Broschüre vor. Diese kann durch Einsendung eines mit 2,20 Euro frankierten und rückadressierten DIN-A4-Umschlags an folgende Adresse kostenfrei bestellt werden: RKI, Abteilung Infektionsepidemiologie, FG Surveillance, Seestraße 10, 13353 Berlin, Stichwort „Falldefinitionen“.
Spezialdiagnostik und Beratung
Konsiliarlaboratorium für Hantaviren
Institut für Medizinische Virologie
Helmut Ruska Haus
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Campus Charité Mitte
10098 Berlin
Leitung: Herr Prof. Dr. Detlev H. Krüger
Tel.: 030-450-52 50 92; Fax: 030-450-52 59 07
E-Mail: Prof. Dr. Detlev H. Krüger
Nationales Referenzzentrum für tropische Infektionserreger
Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin
Bernhard-Nocht-Straße 74
20359 Hamburg
Leitung: Herr Prof. Dr. B. Fleischer, Herr PD Dr. Stephan Günther
Tel.: 040-4 28 18–401, Fax: 040-4 28 18–400
E-Mail: Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin
Ausgewählte Informationsquellen
- DGPI-Handbuch: Infektionen bei Kindern und Jugendlichen: 4. Aufl., Futuramed-Verlag, München: 2003, S. 346–352
- Heymann DL (ed): Control of Communicable Diseases Manual. American Public Health Association, 2004, S. 240–245
- Krüger DH, Ulrich R, Schütt M, Meisel H: Hantavirusinfektionen als Ursache des akuten Nierenversagens. Deutsches Ärzteblatt 2002; 99 (10), B 522–B 527
- Merkblatt des Konsiliarlaboratoriums für Hantaviren an der Charité und des RKI. Wie vermeide ich Hantavirus-Infektionen“; im Internet unter: www.rki.de > Infektionsschutz > RKI-Ratgeber / Merkblätter > Erkrankungen durch Hantaviren und http://www.charite.de/virologie/hantapraev.pdf
- RKI: Hantavirus-Erkrankungen: Niedersächsische Fall-Kontroll-Studie zum gehäuften Auftreten in den Jahren 2004 und 2005. Epid Bull 2006; 2: 15–16
- RKI: Gehäuftes Auftreten von klinisch-apparenten Hantavirus-Infektionen in Niederbayern im Jahr 2004. Epid Bull 2005; 10: 84–85
- Infektionsepidemiologisches Jahrbuch meldepflichtiger Krankheiten für 2004. Robert Koch-Institut, Berlin, 2005, S. 79–83
- Centers for Disease Control and Prevention: Hantavirus pulmonary syndrome-United States: updated recommendations for risk reduction. MMWR 2002; 51: No. RR-9
- Peters CJ: CaliforniaEncephalitis, Hantavirus Pulmonary Syndrome, and Bunyavirid Hemorrhagic Fevers. 163: 2086–2090, Mandell, Douglas, and Benett´s Principles and practice of Infectious Diseases, 6. Edition 2005
- Ulrich R, Meisel H, Schütt M, Schmidt J, Kunz A, Klempa B, Niedrig M, Kimmig P, Pauli G, Krüger DH, Koch J: Verbreitung von Hantavirus-Infektionen in Deutschland. Bundesgesundheitsblatt – Gesundheitsforschung – Gesundheitsschutz 2004; 47 (7): 661–670
Hinweise zur Reihe „Ratgeber Infektionskrankheiten“ bitten wir an das RKI, Abteilung für Infektionsepidemiologie (Tel.: +49 (0)30 - 18754-3312, Fax: +49 (0)30 - 18754-3533) oder an die Redaktion des Epidemiologischen Bulletins zu richten.