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Antworten des RKI auf häufig gestellte Fragen zur TOKEN-Studie

Was ist das Hauptergebnis der TOKEN-Studie?

Die TOKEN-Studie hat ergeben, dass bei Kindern im Alter von unter zwei Jahren das Risiko, innerhalb von einer Woche nach Sechsfach-Impfung zu versterben, nicht erhöht ist.

Stand: 08.03.2011

Wie wurde die Studie durchgeführt?

Die TOKEN-Studie besteht aus einem epidemiologischen und einem rechtsmedizinischen Studienteil.

Im epidemiologischen Studienteil wurden jeden Monat alle Gesundheitsämter gebeten, Berichte über Todesfälle bei Kindern im 2. – 24. Lebensmonat anonym zu melden. Zusätzlich wurden auch aus den teilnehmenden rechtsmedizinischen Instituten Fälle berichtet. In die Studie eingeschlossen wurden plötzliche ungeklärte Todesfälle einschließlich der Fälle von plötzlichem Kindstod (SIDS), sofern das elterliche Einverständnis zur Studienteilnahme erteilt wurde. Die Bitten zur Studienteilnahme konnten wegen datenschutzrechtlicher Auflagen nicht vom RKI direkt, sondern nur über die Gesundheitsämter an die Eltern gerichtet werden. Mit der elterlichen Einwilligung wurden Daten über einen Eltern- und einen Arztfragebogen erhoben. Sofern vorhanden, wurden auch Obduktionsprotokolle ausgewertet.

Der epidemiologische Studienteil wurde nach zwei statistischen Methoden ausgewertet. Der zeitliche Zusammenhang zwischen Impfung und Plötzlichem Kindstod (SIDS) oder plötzlichem ungeklärten Tod (uSUD) wurde mit der sogenannten Self-Controlled-Case-Series-Methode (SCCS-Methode) analysiert, um festzustellen, ob es zu einer auffälligen Häufung von solchen Todesfällen kurz nach Sechsfachimpfung kommt. Zusätzlich wurden die Fälle im Vergleich zu Kontrollkindern mit der klassischen Methode einer Fall-Kontroll-Studie ausgewertet. Die SCCS-Methode errechnet ein relatives Risiko für das Auftreten eines unerwünschten Ereignisses in einer als Risikozeit definierten Zeitperiode. In SCCS-Studien werden nur Fälle eingeschlossen, als Vergleich dient dabei das Risiko des unerwünschten Ereignisses in einem Vergleichszeitraum. Bei der SCCS-Methode entfällt daher die Auswahl einer Kontrollgruppe, und die dadurch bedingten Störfaktoren (Confounder) können nicht auftreten. Die Fall-Kontroll-Studie vergleicht zwischen einer Gruppe von Fällen (bei denen das unerwünschte Ereignis eingetreten ist) und einer gesunden Kontrollgruppe die Häufigkeit, mit der ein bestimmter Risikofaktor (die sog. Exposition) vorliegt. Der berechnete Schätzwert ist das Odds Ratio, das bei seltenen Ereignissen dem relativen Risiko entspricht.

Der rechtsmedizinische Studienteil umfasste die Durchführung von standardisierten Obduktionen und einer zusammenfassenden Beschreibung der Befunde.

Stand: 08.03.2011

Was war der Anlass für die TOKEN-Studie?

Nach der Zulassung von zwei Sechsfachimpfstoffen (Infanrix Hexa® and Hexavac®) wurden dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) plötzliche, unerwartete und ungeklärte Todesfälle (uSUD) gemeldet, die sich kurze Zeit nach einer Impfung ereignet hatten. Unter diesen Todesfällen waren auch vier Kinder im zweiten Lebensjahr. Das zweite Lebensjahr ist ein Alter, in dem die zu erwartende Häufigkeit von uSUD sehr viel niedriger ist als im ersten Lebensjahr.

Eine Analyse dieser gemeldeten Todesfälle ergab ein "Signal" für Kinder im zweiten Lebensjahr nach Anwendung eines der beiden damals zugelassenen Sechsfach-Impfstoffe (Hexavac®). Nach dieser Berechnung überstieg im zweiten Lebensjahr die Anzahl beobachteter Todesfälle innerhalb von 48 Stunden nach Impfstoffgabe die Zahl der zu erwartenden Fälle. Für das erste Lebensjahr dagegen traf dies nicht zu. Für den Impfstoff Infanrix Hexa® ergab diese Auswertung weder im ersten noch im zweiten Lebensjahr ein "Signal".
Die Aussagekraft dieser Auswertung war durch mehrere methodische Einschränkungen limitiert und grundsätzlich nicht geeignet, einen ursächlichen Zusammenhang zwischen den berichteten Todesfällen und Impfung mit Hexavac® zu belegen. Eine erneute Nutzen-Risiko-Bewertung von Hexavac® durch die europäische Arzneimittelagentur (EMA) ergab weiterhin eine positive Beurteilung. Der Arzneimittelausschuss der EMA (Committee for Medicinal Products for Human Use) empfahl jedoch die Durchführung weiterer Studien. Daraufhin wurde die TOKEN Studie mit dem Ziel gestartet, den Zusammenhang zwischen Sechsfachimpfung (v. a. mit Hexavac®) und uSUD im zweiten Lebensjahr zu klären und festzustellen, ob es zu einer auffälligen Häufung von Todesfällen kurz nach Sechsfachimpfung kommt.

Stand: 08.03.2011

Hexavac® ist nicht mehr erhältlich. Welche Schlüsse lässt die Studie für diesen Impfstoff zu?

Anlass für die Studie waren Hinweise auf ein Problem mit dem Impfstoff Hexavac®. Hexavac® ist ein hexavalenter Impfstoff, auch Sechsfachimpfstoff genannt, der zur Grundimmunisierung und Auffrischimpfung gegen sechs unterschiedliche Infektionskrankheiten eingesetzt wird: Wundstarrkrampf, Diphtherie, Kinderlähmung, Keuchhusten, Haemophilus influenzae Typ b und Hepatitis B. Die TOKEN-Studie begann im Juli 2005. Im September 2005 wurde das Ruhen der Zulassung von Hexavac® angeordnet wegen der Befürchtung eines unzureichenden Langzeitschutzes gegen Hepatitis-B, also nicht wegen der gemeldeten Todesfälle. Ein verringerter Impfschutz gegenüber Hepatitis-B nach Hexavac®-Impfung zeigten auch Auswertungen der KiGGS-Studie des Robert Koch-Instituts. Im September 2005 hatte die TOKEN-Studie gerade erst begonnen, Daten lagen zu diesem Zeitpunkt noch für keinen Fall vor. Eine Aussage über Hexavac® lässt sich daher aus der TOKEN-Studie nicht ableiten.

Stand: 08.03.2011

Anlass für die Studie waren Hinweise auf eine möglicherweise erhöhte Sterblichkeit kurz nach Impfung für Kinder im zweiten Lebensjahr. Hat die TOKEN-Studie bestätigt, dass es ein Problem für Kinder im zweiten Lebensjahr gibt?

Die Schätzung für das Risiko im zweiten Lebensjahr beruht nur auf wenigen Fällen: Von den 39 im zweiten Lebensjahr verstorbenen, teilnehmenden Fällen konnten nur 11 in die SCCS-Analyse eingeschlossen werden. Die anderen 28 Fälle hatten keinen Sechsfachimpfstoff in letzter Zeit erhalten. Von den elf Fällen war nur ein Fall innerhalb der ersten drei Tage nach Impfung verstorben. Basierend auf diesem einen Fall lässt sich keine gesicherte Aussage über das zweite Lebensjahr machen. Die große Unsicherheit, mit der das gemäß Studienprotokoll berechnete Ergebnis für das zweite Lebensjahr behaftet ist, drückt sich in dem sehr breiten Konfidenzintervall aus.

Stand: 08.03.2011

Wie häufig treten Fälle von plötzlichem Kindstod (SIDS) oder andere plötzliche ungeklärte Todesfälle (uSUD) auf?

Noch Anfang der 90er Jahre starben in Deutschland von 10.000 Säuglingen 15 am Plötzlichen Kindstod (SIDS). Die SIDS-Sterblichkeit ging dann kontinuierlich zurück und lag 2007 bei 3/10.000. Bei den Todesfällen mit unbekannter Ursache lagen die Zahlen konstant deutlich niedriger bei etwa 8 Fällen pro 100.000 Lebendgeburten.

Im Jahr 2007 starben in Deutschland 190 Säuglinge im 2. bis 12. Lebensmonat an SIDS, und 31 Todesfälle mit unklarer/ungenau bezeichneter Todesursache (uSUD) wurden registriert. 1991 dagegen waren es noch über 1000 Säuglinge gewesen. Im zweiten Lebensjahr ist die Häufigkeit dieser ungeklärten Todesfälle viel geringer. Bei jährlich lediglich 25 bis 35 Todesfällen blieb in den letzten Jahren die Todesursache ungeklärt. 2007 waren es 27 in Deutschland.

Stand: 08.03.2011

Wie viele Fälle von plötzlichem ungeklärtem Tod (uSUD) sind in der Studienlaufzeit aufgetreten?

In die Studie wurden Fälle eingeschlossen, die zwischen Juli 2005 und Juli 2008 aufgetreten sind. In dieser Zeit wurden dem Robert Koch-Institut 676 Fälle von den Gesundheitsämtern gemeldet, darunter 82 Kinder im zweiten Lebensjahr.

Stand: 08.03.2011

Wie viele Eltern haben an der Studie teilgenommen?

Von den 676 Fällen, die dem RKI deutschlandweit über die Gesundheitsämter gemeldet wurden, haben die Eltern von 254 verstorbenen Kindern an der Studie teilgenommen. Die Teilnahmequote betrug 37,6%.

Stand: 08.03.2011

Wieso war die Teilnehmerquote so niedrig?

Erstens geht seit Jahrzehnten allgemein die Teilnahmebereitschaft an epidemiologischen Studien zurück. Einer der Gründe liegt darin, dass die persönliche Ansprache von möglichen Studienteilnehmern zunehmend dadurch erschwert ist, dass Telefonnummern immer seltener in Telefonbüchern verzeichnet sind.

Zweitens durfte das RKI die Namen und Adressen von Eltern verstorbener Kinder aus Datenschutzgründen nicht erfahren, bevor die Eltern die Erklärung zur freiwilligen Studienteilnahme unterschrieben hatten. Die Ansprache und die Bemühungen zur Teilnehmergewinnung mussten daher von Mitarbeitern der Gesundheitsämter geleistet werden.
Drittens muss bedacht werden, dass sich Eltern nach dem Verlust eines Kindes in einer emotionalen Extremsituation befinden. Gerade in dieser Situation ist die Frage einer Studienteilnahme keine einfache Entscheidung. Viele Eltern möchten das nicht.

Stand: 08.03.2011

Kann man es Eltern verstorbener Kinder überhaupt zumuten, an einer Studie teilzunehmen?

Der Tod eines Kindes ist ein furchtbares Ereignis für eine Familie. Nicht nur während der Studie galt und gilt das Mitgefühl allen Eltern in einer solchen Situation. Die Studie war aber wichtig, um mögliche Risiken für die Kinder herauszufinden. Die Frage der Zumutbarkeit wurde den ersten 50 Teilnehmern der Studie gestellt. Die Antworten haben gezeigt, dass es schwierig ist, einen Weg zu finden, der allen Eltern gerecht wird. Einige Eltern empfanden die Bitte nach Studienteilnahme als zu früh, andere wollten keinesfalls nach längerer Zeit mit dem Thema konfrontiert werden. In vielen persönlichen Gesprächen wurde der Eindruck bestätigt, dass verwaiste Eltern mit oder ohne Studie täglich an ihr verstorbenes Kind denken und dass auch im Rahmen einer Studie Fragen zum Kind für viele Eltern zu bewältigen sind. Einigen der befragten Eltern empfanden die Fragen und die Auseinandersetzung mit dem Geschehenen sogar in gewisser Weise als hilfreich bei der Bewältigung des Geschehenen. Im Rahmen der Studie standen den Eltern bei Bedarf Kinderärzte und eine Psychologin für Gespräche zur Verfügung. Auch auf Selbsthilfegruppen wurde bei Bedarf verwiesen.

Stand: 08.03.2011

Was hat das RKI getan, um die Teilnahmebereitschaft zu erhöhen?

Da die Ansprache der Eltern von den Gesundheitsämtern durchgeführt werden musste, wurden die dortigen Mitarbeiter in besonderer Weise informiert und motiviert: Sie erhielten vierteljährlich einen Bericht einschließlich einer Aufstellung ihrer Fallmeldungen. Zusätzlich besuchte die Studienleitung zahlreiche Landestreffen der Gesundheitsämter und informierte über die Studie und Möglichkeiten zur Optimierung der Zusammenarbeit. Die Gesundheitsämter wurden ermutigt, die Gespräche mit den trauernden Eltern durch Ärzte des Kinder- und Jugendärztlichen Dienstes führen zu lassen. Es wurden alle Kinderkliniken in Deutschland mit der Bitte angeschrieben, Eltern verstorbener Kinder über die Studie zu informieren und ihnen die Studienteilnahme zu empfehlen. Die Information der Kinder- und Notärzte erfolgte über die Berufsverbände und die Fachpresse. Auch die Gemeinsame Eltern-Initiative zum plötzlichen Säuglingstod (GEPS) wurde angesprochen und sagte zu, betroffenen Eltern die Studienteilnahme zu empfehlen. Außerdem wurden Informationen über Internet und Informationsfaltblätter verbreitet.

Für prinzipiell teilnahmewillige Eltern, die sich durch das Ausfüllen des Fragebogens überfordert sahen, wurde die Möglichkeit geschaffen, nur den behandelnden Kinderarzt von der Schweigepflicht zu entbinden, ohne selbst einen Fragebogen ausfüllen zu müssen. So wurde manchen Eltern die Studienteilnahme erleichtert.

Stand: 08.03.2011

Woher weiß das RKI, dass die Teilnahmebereitschaft bei Eltern von kürzlich geimpften Kindern höher war?

Die Erkenntnis, dass Eltern von kurz nach Impfung verstorbenen Kindern eher bereit waren, an der Studie teilzunehmen, stammt aus zwei Quellen: Teilnehmende Eltern von kurz nach Impfung verstorbenen Kindern haben sich zu 90% bereits nach dem ersten oder zweiten Anschreiben für die Studienteilnahme entschieden. Bei diesen Eltern waren keine weiteren Briefe oder Telefonate erforderlich, um die Einwilligung zur Studienteilnahme zu erreichen. Dagegen benötigten etwa ein Viertel der teilnehmenden Eltern von Kindern, bei denen die Impfung länger zurücklag oder die ungeimpft waren, intensive mehrfache Ansprache, bis sie einer Studienteilnahme zustimmten. Besonders die telefonische Kontaktaufnahme war wichtig. Von den Eltern, die auf Briefe nicht reagierten (und das waren in der Mehrzahl Eltern von verstorbenen Kindern, bei denen die Impfung schon länger zurücklag), konnten etwa drei Viertel nicht telefonisch erreicht werden. Diese Eltern haben dann auch nicht teilgenommen. So kann man davon ausgehen, dass in der Gruppe der nicht erreichten Eltern verhältnismäßig mehr Kinder ungeimpft waren oder die Impfung schon länger zurücklag. Die Teilnahmequote war also bei Ungeimpften oder bereits vor längerer Zeit Geimpften viel geringer.

Die zweite Informationsquelle ist der rechtsmedizinische Studienteil. In diesem Studienteil wurden Eltern von sehr jung verstorbenen Kindern (zweiter bis neunter Monat) dann um Studienteilnahme gebeten, wenn sie innerhalb von sieben Tagen vor dem Tod geimpft worden waren. In dieser Gruppe war die Teilnahmebereitschaft mit 80% mehr als doppelt so hoch wie im Studiendurchschnitt.

Durch die bevorzugte Teilnahme kürzlich geimpfter Kinder liegt in der Studie ein Selektionsbias zugunsten exponierter Fälle vor. Unter einem Selektionsbias versteht man die systematische Verzerrung (Über- oder Unterschätzung) des in einer Studie berechneten Effekts dadurch, dass eine bestimmte Teilnehmergruppe über- oder unterrepräsentiert ist. Der unter solchen Studienbedingungen berechnete Schätzwert ist verfälscht. So wird zum Beispiel eine Studie die Häufigkeit des Lungenkarzinoms überschätzen, wenn in der Studie mehr Raucher befragt werden, als es ihrem Anteil in der Bevölkerung entspricht. Während die zweite beschriebene Quelle des Selektionsbias bei der Datenauswertung durch Gewichtung berücksichtigt werden konnte, ist die Selbstselektion von Eltern kürzlich geimpfter Kinder aus methodischen Gründen nicht korrigierbar. Es muss daher davon ausgegangen werden, dass die in der TOKEN-Studie ermittelten Ergebnisse das Risiko überschätzen. Das Ausmaß dieser Überschätzung ist nicht bestimmbar.

Stand: 08.03.2011

Wieso wurden die Daten bei der Auswertung gewichtet?

Wenn man weiß, nach welchem Kriterium sich Teilnahmebereitschaft unterscheidet (in diesem Fall, ob zwischen dem zweiten und neunten. Lebensmonat verstorben und durch den rechtsmedizinischen Studienteil in die Studie rekrutiert), die Teilnehmer entsprechend zuordnen kann und das Ausmaß des Unterschieds kennt, dann ist man in der Lage, die Auswertung so anzupassen, als hätten alle Teilnehmer mit der gleichen Wahrscheinlichkeit an der Studie teilgenommen. Man nennt das Gewichtung (‚Inverse Probability Weighting’). Da in unserer Studie gemessen werden konnte, dass Kinder, die zwischen dem zweiten und neunten Lebensmonat verstorben waren und über den rechtsmedizinischen Studienteil in die Studie aufgenommen wurden, etwa doppelt so häufig teilgenommen haben, wurde der Anteil, den diese Fälle am Gesamtergebnis haben, entsprechend nach unten korrigiert. Das ist ein in der Epidemiologie übliches Verfahren, das anerkannter Weise den ‚wahren’ Zusammenhang besser beschreibt.

Stand: 08.03.2011

Welche Schlüsse lässt die Studie für Frühgeborene zu?

Im Gegensatz zu vermeidbaren SIDS-Risikofaktoren wie Schlafen in Bauchlage und Zigarettenrauchen kann der Risikofaktor ‚Frühgeburtlichkeit’ nicht mehr vermieden oder verändert werden. Auch für Frühgeborene war das Risiko, innerhalb einer Woche nach Impfung zu versterben, in der Studie nicht erhöht. Gerade in dieser Gruppe sind Impfungen jedoch wichtig, weil zu früh geborene Säuglinge besonders gefährdet sind durch Krankheiten, gegen die man impfen kann: z.B. Infektionen mit dem Keim Haemophilus influenzae Typ B, Keuchhusten oder Pneumokokken.

Stand: 08.03.2011

Was hat die Studie gekostet?

Für die Studie standen etwas mehr als 3 Mio. Euro zur Verfügung. Allerdings wurden nicht alle Mittel verbraucht, erst die Endabrechnung wird die genauen Beträge ergeben.

Stand: 08.03.2011

Wer hat die Studie finanziert?

Die Studie wurde vom Bundesministerium für Gesundheit (BMG), dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) und den pharmazeutischen Firmen GlaxoSmithKline und Sanofi Pasteur MSD finanziert. Vertraglich festgelegt waren die folgenden Teilbeträge: 210.000,00 Euro wurden durch das PEI eingebracht, 270.000,00 Eurodurch das BMG und jeweils etwa 1.3 Millionen Euro durch GlaxoSmithKline und Sanofi Pasteur. Allerdings wurden nicht alle Mittel verbraucht, erst die Endabrechnung wird die genauen Beträge enthalten.

Stand: 08.03.2011

Wer hat bei der Studie mitgearbeitet?

An der Studie haben im RKI und in den kooperierenden Universitäten fünf Wissenschaftlern und drei medizinische Dokumentationskräfte gearbeitet. In den kooperierenden 25 rechtsmedizinischen Instituten haben Rechtsmediziner Obduktionen und Zusatzuntersuchungen durchgeführt. Im Rahmen der Studie hat das RKI mit über 400 Gesundheitsämtern zusammengearbeitet, in denen Ärzte und Sachbearbeiter an der Studie mitgewirkt haben. Außerdem standen ehrenamtlich acht nationale und internationale Experten im wissenschaftlichen Beirat zur Seite.

Stand: 08.03.2011

Kann man angesichts der Tatsache, dass die Studie zum großen Teil durch die Hersteller der Impfstoffe finanziert war, unabhängige Ergebnisse erwarten?

Die Studie ist gemeinsam durch das BMG, das PEI und zwei Impfstoffhersteller finanziert worden. Die öffentliche Hand hat immerhin fast eine halbe Million Euro in diese Studie investiert. Die europäische Arzneimittelagentur EMA hatte die Impfstoffhersteller aufgefordert, eine Studie zur Klärung des fraglichen Zusammenhangs von plötzlichen Todesfällen in zeitlichem Zusammenhang mit Impfungen durchzuführen. Daher war es angemessen, dass die Kosten einer solchen Studie von pharmazeutischen Firmen mitgetragen werden. Es wird auch als Vorteil angesehen, dass die Studie von einem unabhängig arbeitenden Bundesinstitut durchgeführt wurde. Es war vertraglich abgesichert, dass die Firmen keinen Einfluss auf Planung, Gestaltung und Auswertung der Studie nehmen können. Die Studiendurchführung und Studienauswertung wurde zudem überwacht von einem wissenschaftlichen Beirat, der vom RKI berufen wurde. Daher wurden von Firmeninteressen unbeeinflusste Ergebnisse erzielt.

Stand: 08.03.2011

Welche Studienfragen sind jetzt noch offen und sollten geklärt werden?

Viele der ihr gestellten Forschungsfragen hat die TOKEN-Studie nicht beantworten können. Der Hauptgrund dafür ist die niedrige Teilnahmequote und vor allem die bevorzugte Teilnahme von Eltern, deren Kinder kurz nach einer Impfung verstorben sind. Es kommt dadurch zu einer durch Selektionsbias verzerrten Risikoabschätzung. Die Ergebnisse der TOKEN-Studie überschätzen ein mögliches Risiko, nach Impfung zu versterben. Wegen zu geringer Teilnehmerzahlen konnte die wichtige Frage nach einem Risiko im zweiten Lebensjahr nicht geklärt werden. Auch eine Klärung der Frage, ob es ein unterschiedlich großes Risiko bei verschiedenen Impfstoffen gibt, war wegen zu geringer Fallzahlen nicht möglich.

Stand: 08.03.2011

Welche Möglichkeiten gibt es, die offen gebliebenen Studienfragen jetzt noch zu klären?

Niedrige Teilnehmerquoten und die Beobachtung, dass Eltern eher bereit sind, an einer Studie teilzunehmen, wenn ein Kind kurz nach einer Impfung verstorben ist, verzerren ein Studienergebnis. Davon unbeeinflusst wären statistische Auswertungen, die Daten eines Impfregisters mit denen eines Todesfallregisters auf Fallebene verbinden und analysieren. Beide Register gibt es in Deutschland jedoch derzeit nicht.

Stand: 08.03.2011

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