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Analyse der angeborenen Immun­antwort und zellulärer Restrik­tions­faktoren gegen endo­gene und exo­gene Retro­viren

Ansprechpartner: Henning Hofmann, Vladimir Morozov, Norbert Bannert

Im Laufe der Evolution entwickelten humane Zellen aufgrund der fast immer schädlichen Konfron­tation mit exogenen und proliferierenden endogenen Retroviren ausgeklügelte Abwehr­mechanismen. Einige dieser zellulären Restriktions­faktoren sind bereits bekannt und wirken nicht nur gegen Retroviren. Für die Existenz weiterer Restriktions­faktoren gibt es vielfältige Hinweise und ihre molekulare Identifi­zierung ist Gegenstand intensiver Forschung. Die Infektion und Replikation von Retroviren wird auch durch Mechanismen der angebo­renen Immunität unterdrückt. Hierbei spielt die Erkennung retroviraler RNA und DNA eine besondere Rolle.

Im Zuge der Mitarbeit im DFG-Schwer­punkt­programm "Innate Sensing and Restriction of Retroviruses (SPP1923)" fokussieren wir uns auf die Identifi­kation bisher unbe­kannter zellulärer Sensoren und Restrik­tions­faktoren sowie deren antiviralen Mecha­nismen gegen endogene und exogene Retroviren (Abb. 1). Ziel ist es, die Konse­quenzen der Erkennung viraler RNA und DNA durch zelluläre Sensoren auf die Virus­replikation zu verstehen.

Ein Schwerpunkt im Projekt ist die Charakterisierung einer unbekannten Restriktion gegen HERV-K(HML-2) (Kramer et al. 2014), die kurz nach dem Zelleintritt die Replikation des Virus unterbindet. Zusätzlich wird die Rolle von Stress Granula in der Erkennung und Restriktion endogener Retroviren untersucht (Hanke et al. 2013). Ein weiteres Projekt ist die Identi­fikation eines neuartigen Restriktions­faktors gegen HIV-1 und dessen antiviralen Mechanismus, der durch Aktivierung der toll-like Rezeptoren 7 und 8 (TLR7/8) induziert wird (Hofmann et al. 2016).

Ein Fokus liegt auch auf dem Restriktions­faktor SAMHD1, einer Phospho­hydrolase, die die zelluläre dNTP-Konzen­tration minimiert und damit das Entstehen viraler DNA durch die Reverse Transkription unterbindet (Lahoussa et al. 2012, Hofmann et al. 2013). Ziel ist es, den Einfluss von SAMHD1 auf die Replikation endogener Retroviren besser zu verstehen, sowie dessen Beteiligung an der angeborenen Immun­antwort gegen endogene und exogene Retroviren zu charakterisieren.

Der TLR 7/8 Agonist R848 induziert die Expression eines unbekannten zellulären Faktors, der zur Degradation der genomischen RNA nach dem Viruseintritt in die Zelle führt. Quelle: RKIAbb. 1 Der TLR 7/8 Agonist R848 induziert die Expression eines unbekannten zellulären Faktors, der zur Degradation der genomischen RNA nach dem Viruseintritt in die Zelle führt. Quelle: RKI

Stand: 01.09.2017

Ausgewählte Publikationen

  • Kramer P, Lausch V, Volkwein A, Hanke K, Hohn O, Bannert N (2016): The human endogenous retrovirus K(HML-2) has a broad envelope-mediated cellular tropism and is prone to inhibition at a post-entry, pre-integration step.
    Virology 487: 121–128. Epub 2015 Oct 27. doi: 10.1016/j.virol.2015.10.014. mehr

  • Hofmann H, Vanwalscappel B et al. (2016): TLR7/8 agonist induces  a post-entry SAMHD1-independent block to HIV-1 infection of monocytes.
    Retrovirology 13 (1): 83. doi: 10.1186/s12977-016-0316-3. mehr

  • Hanke K, Hohn O, Liedgens L, Fiddeke K, Wamara J, Kurth R, Bannert N (2013): Staufen-1 interacts with the HERV-K(HML-2) Rec and Gag proteins and increases virion production.
    J. Virol. 87 (20): 11019-11030. Epub Aug 7. doi: 10.1128/JVI.03031-12. mehr

  • Hofmann H, Norton TD, Schultz ML, Polsky SB, Sunseri N, Landau NR (2013): Inhibition of CUL4A Neddylation causes a reversible block to SAMHD1-mediated restriction of HIV-1.
    J. Virol. 87 (21): 11741-11750. doi: 10.1128/JVI.02002-13. mehr

  • Lahouassa H, Daddacha W, Hofmann H, Ayinde D, Logue EC, Dragin L, Margottin-Goguet F (2012): SAMHD1 restricts the replication of human immunodeficiency virus type 1 by depleting the intracellular pool of deoxynucleoside triphosphates.
    Nat. Immunol. 13 (3): 223-228. doi: 10.1038/ni.2236. mehr

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