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Monitoring und Analyse der Übertragung und Persistenz resistenter HIV

Ansprechpartner: Karolin Meixenberger, Andrea Hauser, Patrycja Machnowska

Bei Vorliegen suboptimaler Wirkstoff­spiegel anti­retro­viraler Medikamente können resistente Virus­varianten selektiert und übertragen werden. Die Kenntnis der Ausbreitungsdynamik resistenter HIV ist von wesentlicher Bedeutung für die Auswahl wirksamer Initialtherapien und die Erstellung von Therapie-Leitlinien (Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion). Langzeit­beobachtungen sind erforderlich, um die Persistenz und die Konsequenzen einer Infektion mit resistenten HIV-Varianten für Krankheits­verlauf und Therapie­ansprechen zu beurteilen.

Abbildung: Grafik zu Medikamentensuszeptibilität nach Resistenzlevel. Quelle: RKI Abbildung: Medikamentensuszeptibilität nach Resistenzlevel. Die Vorhersage erfolgte nach dem Stanford SIR Algorithmus. Dargestellt sind intermediäre Resistenzlevel (hellblau) und hohe Resistenzlevel (dunkelblau); geringe oder potentiell geringe Level sind nicht dargestellt. Quelle: RKI

Das Monitoring der Primärresistenz in Deutschland diagnostizierter HIV-1-Infektionen findet im Rahmen des Projektes "Molekulare Surveillance von HIV-Neudiagnosen (MolSurv_HIV)" statt. Analysiert werden bis zu 60 % der dem RKI gemeldeten HIV-Neudiagnosen, um möglichst repräsentative Ergebnisse für alle wichtigen Risikogruppen sowie Therapeutika­klassen zu erhalten und um zeitnah signifikante Trends zu erfassen. Wesentliche Arbeiten zur Etablierung und Fortentwicklung der angewendeten Verfahren wurden zuvor im drittmittel­finanzierten (Bundes­ministerium für Gesundheit, 2013-2017) Verbundprojekt MASTER HIV/HEP (Molekulare Surveillance und Analyse genetischer Faktoren zur Optimierung der Therapie und Prävention von HIV und viralen Hepatitiden in Deutschland) sowie mit Hilfe von Sonderforschungsmitteln des RKI erarbeitet. Im Zuge des Projekts wurden am RKI die Übertragungs­raten resistenter HIV unter den gemeldeten und inzident getesteten Neudiagnosen ("InzSurv_HIV") repräsentativ für alle Transmissions­wege ermittelt und Transmissions­netzwerke analysiert. Fragen der Persistenz einzelner resistenz­assoziierter Mutationen und ihrer Bedeutung für die Therapie werden im Projekt "HIV-1 Sero­konverter­studie" bearbeitet (Link zu den infektions­epidemio­logischen Studien der Fach­gebiete 18 und 34 zum Thema HIV siehe unten).

Zur Anwendung in den genannten Projekten und Studien kommt die genotypische Resistenz­bestimmung, welche auf der Sanger-Direktsequenzierung von PCR-Amplifikaten der Genomregionen, die für die viralen Zielenzyme der cART kodieren (Protease, Reverse Transkriptase, Integrase), beruht. Methodisch bedingt können damit resistente Varianten erst detektiert werden, wenn sie einen Anteil von >20 % in der Viruspopulation erreicht haben. Seit 2010 werden im Fachgebiet daher auch "Next Generation"-Sequenzierungs­verfahren (NGS) eingesetzt, die wesentlich sensitiver sind und die Identi­fizierung minoritärer resistenter Varianten ermöglichen.

Neue Wirkstoffklassen und neue Formulierungen aus etablierten Wirkstoff­klassen haben die Therapie­optionen und die Wirksamkeit der Therapie­regime verbessert. Des Weiteren wurde kürzlich ein Präparat für die Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP) zugelassen. Da bei der Langzeit­anwendung neuer Präparate auch mit neuen Resistenzprofilen zu rechnen ist, haben wir geno­typische Resistenz­teste etabliert, mit denen Resistenz gegen Integrase-Inhibitoren und die Wirksamkeit der Corezeptor-Antagonisten (CCR5-Corezeptor) bestimmt werden kann. Diese Teste werden für die Resistenz­untersuchungen bei therapierten und therapie-naiven Studien­patienten eingesetzt, um die Resistenz­entwicklung und die Übertragung von Resistenz umfassend zu überwachen.

Moderne geno­typische Resistenz­analysen sind darüber hinaus die Basis der lang­jährigen wissen­schaftlichen Mitarbeit des Fachgebietes in einer Reihe weiterer Projekte, die hier kurz genannt werden sollen (Links siehe unten).

  • Dazu zählen Projekte zur Prävention der Mutter-Kind-Übertragung von HIV (PMTCT-Projekte, Koordinatorin: Prof. Dr. Gundel Harms, Institut für Tropen­medizin und inter­nationale Gesundheit, Charité - Universitäts­medizin Berlin).
  • Des Weiteren flossen im Fach­gebiet erhobene Resistenz­daten und virale Sequenzen in das Exzellenz­netzwerk EuroCoord ein. In diesem Zusammen­hang ist insbesondere EuroCoord-CASCADE sowie EuroCoord-CHAIN zu nennen.
  • Virale Sequenzen, Resistenz­daten und epide­mio­lo­gische Meta­daten werden außerdem dem SPREAD-Programm der ESAR (European Society of Antiviral Resistance) für europa­weite Studien zur Verfügung gestellt. Sie sind darüber hinaus eine wesentliche Basis des Verbundprojektes HIV ERA Best Hope.
  • Das Fachgebiet (Frau Dr. Andrea Hauser) ist im Scientific Board von HIV-GRADE e.V. vertreten. HIV-GRADE erstellt und optimiert Algorithmen zur Resistenz­interpretation.

Stand: 01.09.2017

Ausgewählte Publikationen

  • Hauser A, Hofmann A, Hanke K, Bremer V, Bartmeyer B, Kücherer C, Bannert N (2017): National molecular surveillance of recently acquired HIV infections in Germany, 2013 to 2014.
    Euro Surveill. 22 (2): pii: 30436. Epub Jan 12. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2017.22.2.30436. mehr

  • Machnowska P, Hauser A, Meixenberger K, Altmann B, Bannert N et al. (2017): Decreased emergence of HIV-1 drug resistance mutations in a cohort of Ugandan women initiating option B+ for PMTCT.
    PLoS One 12 (5): e0178297. Epub May 31. doi: 10.1371/journal.pone.0178297. mehr

  • St John EP, Simen BB, Turenchalk GS, Braverman MS, Abbate I, Aerssens J, Bouchez O, Gabriel C, Izopet J, Meixenberger K et al.; 454 HIV-1 Alpha Study Group (for RKI Kücherer C, Meixenberger K, Nitsche A, Radonić A, Dabrowski PW) (2016): A follow-up of the multicenter collaborative study on HIV-1 drug resistance and tropism testing using 454 ultra deep pyrosequencing.
    PLoS One 11 (1): e0146687. Epub Jan 12. doi: 10.1371/journal.pone.0146687. mehr

  • Hauser A, Kücherer C, Kunz A, Dabrowski PW, Radonić A, Nitsche A, Theuring S, Bannert N, Sewangi J, Mbezi P, Dugange F, Harms G, Meixenberger K (2015): Comparison of 454 ultra-deep sequencing and allele-specific real-time PCR with regard to the detection of emerging drug-resistant minor HIV-1 variants after antiretroviral prophylaxis for vertical transmission.
    PLoS One 10 (10): e0140809. Epub Oct 15. doi: 10.1371/journal.pone.0140809. mehr

  • Meixenberger K, Yousef KP, Somogyi S, Fiedler S, Bartmeyer B, von Kleist M, Kücherer C (2014): Characterization of natural polymorphic sites of the HIV-1 integrase before the introduction of HIV-1 integrase inhibitors in Germany.
    J. Int. AIDS Soc. 17 (4 Suppl 3): 19746. Epub Nov 2. doi: 10.7448/IAS.17.4.19746. mehr

  • zu Knyphausen F, Scheufele R, Kücherer C, Jansen K, Somogyi S, Dupke S, Jessen H, Schürmann D, Hamouda O, Meixenberger K, Bartmeyer B (2014): First line treatment response in patients with transmitted HIV drug resistance and well defined time point of HIV infection: updated results from the German HIV-1 Seroconverter Study.
    PLoS One 9 (5): e95956. Epub May 1. doi: 10.1371/journal.pone.0095956. mehr

  • Frentz D, Van de Vijver DA, Abecasis AB, Albert J, Hamouda O, Jørgensen LB, Kücherer C et al. (also for RKI Poggensee G, Gunsenheimer-Bartmeyer B) (2014): Increase in transmitted resistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors among newly diagnosed HIV-1 infections in Europe.
    BMC Infect. Dis. 14 (1): 407. Epub Jul 21. doi: 10.1186/1471-2334-14-407. mehr

  • Schmidt D, Kollan C, Fätkenheuer G, Schülter E, Stellbrink HJ, Noah C, Jensen BE, Stoll M, Bogner JR, Eberle J, Meixenberger K, Kücherer C, Hamouda O, Bartmeyer B, ClinSurv-HIV Drug Resistance Study Group in CHAIN (2014): Estimating trends in the proportion of transmitted and acquired HIV drug resistance in a long term observational cohort in Germany.
    PLoS One 9 (8): e104474. Epub Aug 22. doi: 10.1371/journal.pone.0104474. mehr

  • Ziske J, Kunz A, Sewangi J, Lau I, Dugange F, Hauser A et al. (2013): Hematological changes in women and infants exposed to AZT-containing regimen for prevention of mother-to-child-transmission of HIV in Tanzania.
    PLoS ONE 8 (2): e55633. Epub Feb 6. doi: 10.1371/journal.pone.0055633. mehr

  • Hauser A, Sewangi J, Mbezi P, Dugange F, Lau I, Ziske J, Theuring S, Kücherer C et al. (2012): Emergence of Minor Drug-Resistant HIV-1 Variants after Triple Antiretroviral Prophylaxis for Prevention of Vertical HIV-1 Transmission.
    PLoS ONE 7 (2): e32055. mehr

  • Hauser A, Mugenyi K, Kabasinguzi R, Kücherer C et al. (2011): Emergence and persistence of minor drug-resistant HIV-1 variants in Ugandan women after Nevirapine single-dose prophylaxis.
    PLoS ONE 6 (5): e20357. DOI: 10.1371/journal.pone.0020357. mehr

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