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Funktionelle Analyse und Pathogenese Endogener Humaner Retroviren

Ansprechpartner: Oliver Hohn, Daniel Ivanusic

Im Fokus dieses Projektes stehen Untersuchungen zu funktionellen Eigenschaften der Proteine des Humanen Endogenen Retrovirus K(HML-2, humanes MMTV-like Virus 2).

Humane Endogene Retroviren (HERV) sind provirale Sequenzen ehemals exogener Retroviren, die im Laufe der Evolutionsgeschichte Zellen der Keimbahn infiziert haben und seitdem vertikal vererbt werden. Alle bekannten Sequenzen sind von postinsertionalen Mutationen betroffen, die einzelne Proteine inaktiviert haben. Etwa 8% des menschlichen Genoms bestehen aus endogenen Retroviren. HERV-K(HML-2) ist die jüngste und am besten erhaltene Familie dieser Viren (Abb. 1). Proteine und Viruspartikel sind in Tumorzellen zu finden und werden mit Prozessen der Krebsentwicklung sowie Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht.

Im Rahmen unserer Arbeiten wurde die originale Sequenz des HERV-K113-Provirus, eines der jüngsten und am besten erhaltenen HERV-K(HML-2)-Elemente durch Korrektur der wenigen postinsertionalen Mutationen rekonstituiert. Die Expression der originalen Proteine des Virus erlaubt eine allgemeingültige Charakterisierung ihrer fundamentalen Eigenschaften. Untersucht werden insbesondere der Zelltropismus sowie Entry-Determinanten von HERV-K(HML-2), da funktionelle Hüllproteine in HIV-Partikel eingebaut werden und deren Zelltropismus verändern können. Unser Interesse gilt ebenfalls zellulären Faktoren, die zur Restriktion von HERV-K(HML-2) beitragen.

Forschungsarbeiten zu diesem Thema erfolgen größtenteils im Rahmen des DFG-geförderten Schwerpunktprogramms Innate Sensing and Restriktion of Retroviruses (SPP 1923). Untersucht wird ferner in vergleichenden Studien die Funktion des Rec-Proteins und der homologen Proteine Rev von HIV und Rex von HTLV.

Viele endogene und exogene Retroviren induzieren im infizierten Wirt Immunschwächen. Beispiele dafür sind HIV, aber auch Katzen- und Mausleukämieviren. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind komplex und nicht völlig verstanden. Mit Mitteln der Friede Springer Stiftung wird in diesem Zusammenhang nach zellulären Interaktionspartnern der immunsuppressiven Domäne des Transmembranproteins von HIV und anderen Retroviren gesucht.

Die schrittweise Ausbreitung des Koala Retrovirus (KoRV) in australischen Wildtieren und Zootieren weltweit, bietet der Forschung erstmals die Möglichkeit, die Endogenisierung nach der Zoonose eines Retrovirus "live" zu verfolgen. Das macht dieses Virus für das Grundverständnis der Retrovirologie und Aspekte der Pathogenese besonders spannend. Aus diesem Grund interessieren wir uns insbesondere für den Zusammenhang zwischen KoRV und opportunistischen Infektionen sowie bestimmten Tumoren, an denen infizierte Tiere leiden.

Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme (Dünnschnitt) von Viren der HERV-K(HML-2)-Familie. Quelle: RKIAbb. 1 Transmissionselektronenmikroskopische Aufnahme (Dünnschnitt) von Viren der HERV-K(HML-2)-Familie. Quelle: RKI

Stand: 01.09.2017

Ausgewählte Publikationen

  • Hanke K, Hohn O, Bannert N (2016): HERV-K(HML-2), a seemingly silent subtenant – but still waters run deep.
    APMIS 124 (1–2): 67–87. Epub Jan 28. doi: 10.1111/apm.12475. mehr

  • Kramer P, Lausch V, Volkwein A, Hanke K, Hohn O, Bannert N (2016): The human endogenous retrovirus K(HML-2) has a broad envelope-mediated cellular tropism and is prone to inhibition at a post-entry, pre-integration step.
    Virology 487: 121–128. Epub 2015 Oct 27. doi: 10.1016/j.virol.2015.10.014. mehr

  • Denner J (2016): Expression and function of endogenous retroviruses in the placenta.
    Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. (APMIS) 124 (1–2): 31–43. Epub Jan 28. doi: 10.1111/apm.12474. mehr

  • Fiebig U, Keller M, Denner J (2016): Detection of koala retrovirus subgroup B (KoRV-B) in animals housed at European zoos.
    Arch. Virol. 161 (12): 3549-3553. Epub Sep 16. doi: 10.1007/s00705-016-3064-8. mehr

  • Chudak C, Beimforde N, George M, Zimmermann A, Lausch V, Hanke K, Bannert N (2013): Identification of late assembly domains of the human endogenous retrovirus-K(HML-2).
    Retrovirology 10 (1): 140. Epub Nov 19. doi: 10.1186/1742-4690-10-140. mehr

  • Hanke K, Hohn O, Liedgens L, Fiddeke K, Wamara J, Kurth R, Bannert N (2013): Staufen-1 interacts with the HERV-K(HML-2) Rec and Gag proteins and increases virion production.
    J. Virol. 87 (20): 11019-11030. Epub Aug 7. doi: 10.1128/JVI.03031-12. mehr

  • Morozov VA, Dao Thi VL, Denner J (2013): The transmembrane protein of the human endogenous retrovirus-K (HERV-K) modulates cytokine release and gene expression.
    PLoS ONE 8 (8): e70399. Epub Aug 7. doi: 10.1371/journal.pone.0070399. mehr

  • Denner J, Eschricht M, Lauck M, Semaan M, Schlaermann P, Ryu H, Akyüz L (2013): Modulation of cytokine release and gene expression by the immunosuppressive domain of gp41 of HIV-1.
    PLoS One 8 (1): e55199. Epub Jan 30. doi: 10.1371/journal.pone.0055199. mehr

  • Morozov VA, Morozov AV, Semaan M, Denner J (2012): Single mutations in the transmembrane envelope protein abrogate the immunosuppressive property of HIV-1.
    Retrovirology 9 (1): 67. mehr

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