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Zielgruppeneinstiege

Neue Ansätze zur Therapie und Diagnose der Toxoplasmose

Projektleiter: Frank Seeber

Weltweit ist ca. ein Drittel der Bevölkerung mit dem einzelligen Parasiten Toxoplasma gondii infiziert; allerdings ohne dass dies in der Regel zu schwereren Symptomen führt. Allerdings sind ungeborene Kinder während der Schwangerschaft bzw. Menschen mit einem stark geschwächten Immunsystem (z.B. bei AIDS,Transplantation) gefährdet, an einer neuen oder wiederaufflammenden akuten Infektion mit schwerem Verlauf zu erkranken (akute Toxoplasmose).

Phasenkontrast und FluoreszensmikroskopieEinzelne Tachyzoiten von T. gondii in einer Fibroblasten-Zelle. Links das mikroskopische Bild im Durchlicht (mit Fibroblasten-Zellkern rechts unten); rechts im Fluoreszenzlicht, wobei die grünen Strukturen Mitochondrien der Fibroblasten sind; die gelben/roten die des Parasiten, und die hellblau gefärbten "Punkte" ein den pflanzlichen Plastiden ähnliches Organell (genannt Apicoplast) darstellen. Quelle: Frank Seeber, RKI (Crawford et al. 2006 EMBO J.)

Zwar gibt es wirksame Medikamente gegen dieses akute Infektionsstadium (genannt Tachyzoiten), aber die dauerhafte, chronische Form des Erregers (genannt Bradyzoiten) verbleibt lebenslang im Körper des Wirtes und kann immer wieder bei stark geschwächtem Immunsystem zur Umwandlung in Tachyzoiten und daher einer Re-Infektion führen. Wirksame Medikamente gegen diese Form von Toxoplasma gondii gibt es bislang nicht; und auch der direkte Nachweis von lebenden Tachyzoiten ist noch immer unbefriedigend, in manchen klinischen Situationen aber wichtig. So unterscheidet die übliche Diagnostik einer Toxoplasmose über den Nachweis von Antikörpern im Blut prinzipiell nicht, ob diese von lebenden, absterbenden oder toten Erregern gebildet wurden. Diese beiden Felder stellen daher einen Hauptforschungsschwerpunkt der Arbeitsgruppe dar.

Darüber hinaus interessieren uns aber auch grundlegende Fragen der Zellbiologie, Biochemie und Molekularbiologie des Parasiten, die in Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen Fachkollegen bearbeitet werden. Aufgrund der biologischen Verwandtschaft von Toxoplasma gondii zu dem Erreger der Malaria, Plasmodium falciparum, sind eine Reihe von Fragestellungen (z.B. Metabolismus, Angriffspunkte für neue Medikamente) relevant für beide Erreger, können aber aufgrund der leichteren Handhabbarkeit im Labor oftmals besser zuerst bei Toxoplasma untersucht werden.

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

  • Sandra Klein
  • Nora Frohnecke

Teilprojekte

Herstellung rekombinanter Camelid-Antikörper für diagnostische und zellbiologische Fragestellungen

Ziel diese Projektes ist es, die vielen positiven Eigenschaften von ursprünglich in Cameliden hergestellten Antikörpern nun in deren rekombinanter Form sowohl für diagnostische Zwecke zu nutzen (z.B. zum Aufkonzentrieren von minimalen Mengen zirkulierender Toxoplasma-Antigene im Blut oder Urin und deren massenspektromerischer Nachweis), als auch ihr Einsatz in zellbiologischen Fragestellungen in der Zellkultur (z.B. zum "Abfangen" des Parasitenantigens durch intrazelluläre Expression des dagegen gerichteten rekombinanten Antikörpers).

Das Ferredoxin-Redoxsystem von Toxoplasma als "Drug Target"

In diesem Promotionsprojekt sollen mittels eines genetischen Screens in E. coli kurze zyklische Peptide gefunden werden, die die physikalische Interaktion zweier wichtiger Proteine im zellulären Stoffwechsel des Parasiten (Ferredoxin und seine Reduktase; s. Seeber et al. 2005) verhindern bzw. auflösen und damit die essentielle Funktion dieses Proteinpaars für den Parasiten stören. Von diesen Peptiden abgeleitete Substanzen könnten dann die Grundlage für neue Medikamente bilden.

Metabolismus von Toxoplasma und seine diesbezügliche Abhängigkeit von der Wirtszelle

Toxoplasma ist für eine Reihe von biochemischen Stoffen (z.B. Aminosäuren, Vitamine und Kofaktoren, Lipide) von der umgebenden Wirtszelle abhängig (z.B. Crawford et al. 2006). Diese Abhängigkeiten und die sich daraus ergebenden Fragestellungen (z.B. wie kommen diese Stoffe in den Parasiten; können diese Wege zur Bekämpfung des Erregers ausgenutzt werden; etc.) bilden einen weiteren Schwerpunkt unseres Interesses.

Stand: 30.10.2014

Ausgewählte Publikationen

  • Klotz C, Aebischer T, Seeber F (2012): Stem cell-derived cell cultures and organoids for protozoan parasite propagation and studying host–parasite interaction.
    Int. J. Med. Microbiol. 302 (4-5): 203-209. Epub Aug 13. DOI: 10.1016/j.ijmm.2012.07.010. mehr

  • Deschermeier C, Hecht LS, Bach F, Rützel K, Stanway RR, Nagel A, Seeber F, Heussler VT (2012): Mitochondrial lipoic acid scavenging is essential for Plasmodium berghei liver stage development.
    Cell. Microbiol. 14 (3): 416–430. mehr

  • Baumeister S, Wiesner J, Reichenberg A, Hintz M, Bietz S, Harb OS, Roos DS, Kordes M, Friesen J, Matuschewski K, Lingelbach K, Jomaa H, Seeber F (2011): Fosmidomycin Uptake into Plasmodium and Babesia-Infected Erythrocytes Is Facilitated by Parasite-Induced New Permeability Pathways.
    PLoS ONE 6 (5): e19334. doi:10.1371/journal.pone.0019334. mehr

  • Seeber F, Soldati-Favre D (2010): Metabolic pathways in the apicoplast of apicomplexa.
    Int. Rev. Cell Mol. Biol. 281: 161-228. doi:10.1016/S1937-6448(10)81005-6 . mehr

  • Seeber F, Limenitakis J, Soldati-Favre D (2008): Apicomplexan mitochondrial metabolism: a story of gains, losses and retentions.
    Trends Parasitol. 24 (10): 468-478. Epub 2008 Sep 3. mehr

  • Milani M, Balconi E, Aliverti A, Mastrangelo E, Seeber F, Bolognesi M, Zanetti G (2007): Ferredoxin-NADP+ reductase from Plasmodium falciparum undergoes NADP+-dependent dimerization and inactivation: functional and crystallographic analysis.
    J. Mol. Biol. 367 (2): 501-513. Epub 2007 Jan 9. mehr

  • Crawford MJ, Thomsen-Zieger N, Ray M, Schachtner J, Roos DS, Seeber F (2006): Toxoplasma gondii scavenges host-derived lipoic acid despite its de novo synthesis in the apicoplast.
    EMBO J. 25 (13): 3214-3222. Epub 2006 Jun 15. mehr

  • Röhrich RC, Englert N, Troschke K, Reichenberg A, Hintz M, Seeber F, Balconi E, Aliverti A, Zanetti G, Köhler U, Pfeiffer M, Beck E, Jomaa H, Wiesner J (2005): Reconstitution of an apicoplast-localised electron transfer pathway involved in the isoprenoid biosynthesis of Plasmodium falciparum.
    FEBS Lett. 579 (28): 6433-6438. Epub 2005 Nov 2. mehr

  • Seeber F, Aliverti A, Zanetti G (2005): The plant-type ferredoxin-NADP+ reductase/ferredoxin redox system as a possible drug target against apicomplexan human parasites.
    Curr. Pharm. Des. 11 (24): 3159-3172. mehr

  • Wiesner J, Seeber F (2005): The plastid-derived organelle of protozoan human parasites as a target of established and emerging drugs.
    Expert Opin. Ther. Targets 9 (1): 23-44. mehr

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