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Mykobakterielle Infektionen: Virulenzmechanismen der Erreger und die Immunantwort des Wirtes

Projektleiter: Astrid Lewin und Hubert Schäfer

Die Gattung Mycobacterium (M.) umfasst wichtige bakterielle Infektionserreger wie den Tuberkulose-Erreger M. tuberculosis oder den Lepra-Erreger M. leprae. Zu den Mykobakterien zählen aber außerdem weit über 100 Bakterienspezies, die als Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) bezeichnet werden und die teilweise ebenfalls schwerwiegende Erkrankungen hervorrufen können. Hierzu zählen neben Lungeninfektionen die Lymphadenitis kleiner Kinder sowie Haut-, Weichteil- und Gelenkinfektionen. Der in Deutschland wichtigste NTM-Erreger ist M. avium subsp. hominissuis, der besonders bei immungeschwächten Personen wie AIDS-Patienten schwerwiegende Infektionen auslösen kann. Ein weiterer Problemkeim, besonders auch bei Patienten mit Mukoviszidose, ist das sehr schwer zu behandelnde M. abscessus.

Pathogene Mykobakterien zeichnen sich u.a. dadurch aus, dass sie in Makrophagen überleben und sich vermehren können. Außerdem sind sie in der Lage, die Bildung von Granulomen zu induzieren. Hierbei handelt es sich um strukturierte Aggregate von Immunzellen, in deren Innerem die Bakterien räumlich und mengenmäßig begrenzt werden. Innerhalb dieser Granulome können Mykobakterien in einem Zustand der Latenz überdauern. In den meisten Industrieländern nimmt die Zahl der Infektionen mit tuberkulösen Mykobakterien seit Jahren ab, die Zahl der durch NTM hervorgerufenen Erkrankungen scheint jedoch zuzunehmen. Deshalb besteht sowohl hinsichtlich der Pathogenität der Erreger als auch zur Verbesserung diagnostischer und therapeutischer Ansätze bei diesen Infektionen erheblicher Forschungsbedarf.

Im Rahmen dieses Projektes sollen einerseits die Wirkmechanismen identifiziert und charakterisiert werden, die es Mykobakterien ermöglichen, den Abwehrmechanismen des Immunsystems zu entkommen. Hierzu vergleichen wir die genetische Struktur unterschiedlicher Erreger, identifizieren Virulenzgene und untersuchen deren Auswirkungen auf die Interaktion mit Wirtszellen. Ein besonderes Schwergewicht unserer Arbeiten liegt auf der Charakterisierung von Erregern der Arten M. avium und M. abscessus, die besonders bei immungeschwächten Personen und bei Personen mit Mukoviszidose schwer zu behandelnde Lungeninfektionen verursachen.

Auf der anderen Seite der Interaktion zwischen Krankheitserreger und Wirt versuchen wir die Immunmechanismen zu identifizieren und zu charakterisieren, die bei der Abwehr mykobakterieller Infektionen wirksam werden. Hierzu werden die durch eine M. avium-Infektion hervorgerufenen Immunreaktionen charakterisiert. Parallel dazu sollen diejenigen Effektormechanismen identifiziert werden, die nach Immunisierung mit dem Impfstamm BCG (Bacille Calmette Guérin) einen gewissen Schutz vor Infektionen mit Mykobakterien verleihen.

In einem weiteren Ansatz versuchen wir spezifisch die Proteine von Mycobacterium avium hominissuis zu identifizieren, die bei Infektion eine Immunantwort auslösen, also als Antigene wirken. Die Kenntnis dieser Antigene kann dann zur Verbesserung diagnostischer Maßnahmen oder zur Entwicklung neuer Impfstoffe beitragen.

Mitarbeiter:

  • Projekt Virulenzmechanismen: Elisabeth Kamal, Anett Petrich, Andrea Sanchini
  • Projekt Immunantwort: Gudrun Kliem, Barbara Kropp, Petra Matzk, Anett Petrich

Teilprojekte:

  • Isolierung und Charakterisierung von NTM aus Patienten mit Mukoviszidose
  • Vergleichende Analyse der Genomstruktur von M. avium-Isolaten und M. abscessus-Isolatenaus Patienten und aus der Umwelt
  • Untersuchung der Interaktion unterschiedlicher M. avium- und M. abscessus-Isolate mit humanen Zellen
  • Identifizierung und Charakterisierung neuer Virulenzfaktoren von M. avium und M. abscessus
  • Untersuchung der Rolle ausgewählter latenzassoziierter Gene von M. bovis BCG für die Interaktion mit humanen Zellen
  • Identifizierung immunogener Proteine aus Mycobacterium avium
  • Charakterisierung von Effektormechanismen bei der Immunantwort gegen Mykobakterien

Stand: 30.10.2014

Ausgewählte Publikationen

  • Lahiri A, Sanchini A, Semmler T, Schäfer H, Lewin A (2014): Identification and comparative analysis of a genomic island in Mycobacterium avium subsp. hominissuis.
    FEBS Letters 588 (21): 3906–3911. Epub Sep 12. doi: 10.1016/j.febslet.2014.08.037. mehr

  • Lahiri A, Kneisel J, Kloster I, Kamal E, Lewin A (2014): Abundance of Mycobacterium avium ssp. hominissuis in soil and dust in Germany – implications for the infection route.
    Lett. Appl. Microbiol. 59 (1): 65-70. Epub Mar 10. doi: 10.1111/lam.12243. mehr

  • Kolb J, Hillemann D, Möbius P, Reetz J, Lahiri A, Lewin A et al. (2014): Genetic characterization of German Mycobacterium avium strains isolated from different hosts and specimens by multilocus sequence typing.
    Int. J. Med. Microbiol. 304 (8): 941–948. Epub Jun 28. doi: 10.1016/j.ijmm.2014.06.001. mehr

  • Coscolla M, Lewin A, Metzger S, Mätz-Rensing K, Calvignac-Spencer S, Nitsche A, Dabrowski PW, Radonić A, Niemann S, Parkhill J, Couacy-Hymann E, Feldman J, Comas I, Boesch C, Gagneux S, Leendertz FH (2013): Novel Mycobacterium tuberculosis Complex Isolate from a Wild Chimpanzee.
    Emerg. Infect. Dis. 19 (6): 969–976. doi: 10.3201/eid1906.121012. mehr

  • Kumar A, Lewin A, Rani PS, Qureshi IA, Devi S, Majid M, Kamal E, Marek S et al. (2013): Dormancy Associated Translation Inhibitor (DATIN/Rv0079) of Mycobacterium tuberculosis interacts with TLR2 and induces proinflammatory cytokine expression.
    Cytokine 64 (1): 258–264. Epub Jun 29. doi: 10.1016/j.cyto.2013.06.310. mehr

  • Khattak FA, Kumar A, Kamal E, Kunisch R, Lewin A (2012): Illegitimate recombination: An efficient method for random mutagenesis in Mycobacterium avium subsp. hominissuis.
    BMC Microbiology 12: 204. Epub Sept 11. doi: 10.1186/1471-2180-12-204. mehr

  • Kunisch R, Kamal E, Lewin A (2012): The role of the mycobacterial DNA-binding protein 1 (MDP1) from Mycobacterium bovis BCG in host cell interaction.
    BMC Microbiology 12: 165. doi: 10.1186/1471-2180-12-165. mehr

  • Kumar A, Majid M, Kunisch R, Rani PS, Qureshi IA, Lewin A et al. (2012): Mycobacterium tuberculosis DosR Regulon Gene Rv0079 Encodes a Putative, 'Dormancy Associated Translation Inhibitor (DATIN)'.
    PLoS One 7 (6): e38709. Epub Jun 13. mehr

  • Niki M, Niki M, Tateishi Y, Ozeki Y, Kirikae T, Lewin A et al. (2012): A novel mechanism of growth phase-dependent tolerance to isoniazid in mycobacteria.
    J. Biol. Chem. 287 (33): 27743-27752. Epub May 30. DOI 10.1074/jbc.M111.333385. mehr

  • Sharbati J, Lewin A, Kutz-Lohroff B, Kamal E, Einspanier R, Sharbati S (2011): Integrated MicroRNA-mRNA-Analysis of Human Monocyte Derived Macrophages upon Mycobacterium avium subsp. hominissuis Infection.
    PLoS ONE 6 (5): e20258. doi:10.1371/journal.pone.0020258. mehr

  • Tree JA, Patel J, Thom RE, Elmore MJ, Schäfer H, Williams A, Marsh PD (2010): Temporal changes in the gene signatures of BCG-vaccinated guinea pigs in response to different mycobacterial antigens.
    Vaccine 28 (50): 7979-7986. DOI: 10.1016/j.vaccine.2010.09.061. mehr

  • Sharbati S, Schramm K, Rempel S, Wang H, Andrich R, Tykiel V, Kunisch R, Lewin A (2009): Characterisation of porin genes from Mycobacterium fortuitum and their impact on growth.
    BMC Microbiology 9: 31. Epub 9 Feb 2009. mehr

  • Lewin A, Baus D, Kamal E, Bon F, Kunisch R, Maurischat S, Adonopoulou M, Eich K (2008): The mycobacterial DNA-binding protein 1 (MDP1) from Mycobacterium bovis BCG influences various growth characteristics.
    BMC Microbiol. 8 (1): 91. Epub 2008 Jun 10. mehr

  • Schäfer H, Klippert K, Meuer P, Borsdorf B, Kiderlen AF, Burger R (2007): Biologic activity of guinea pig IFN-γ in vitro.
    J. Interferon Cytokine Res. 27 (4): 305-316. mehr

  • Schäfer H, Kliem G, Kropp B, Burger R (2007): Monoclonal antibodies to guinea pig interferon-gamma: Tools for cytokine detection and neutralization.
    J. Immunol. Methods 328 (1-2): 106-117. Epub Sep 12. mehr

  • Sharbati-Tehrani S, Stephan J, Holland G, Appel B, Niederweis M, Lewin A (2005): Porins limit the intracellular persistence of Mycobacterium smegmatis.
    Microbiology 151: 2403-2410. mehr

  • Lewin A, Sharbati-Tehrani S (2005): [Slow growth rate of mycobacteria Possible reasons and significance for their pathogenicity].
    Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz: Nov 8; [Epub ahead of print]. mehr

  • Sharbati-Tehrani S, Meister B, Appel B, Lewin A (2004): The porin MspA from Mycobacterium smegmatis improves growth of Mycobacterium bovis BCG.
    J. Int. Med. Microbiol. 294: 235-245. mehr

  • Lewin A, Freytag B, Meister B, Sharbati-Tehrani S, Schäfer H, Appel B (2003): Use of a quantitative TaqMan-PCR for the fast quantification of mycobacteria in broth culture, eukaryotic cell culture and tissue.
    J. Vet. Med. B 50: 505-509. mehr

  • Klünner T, Bartels T, Vordermeier M, Burger R, Schäfer H (2001): Immune reactions of CD4- and CD8-positive T cell subpopulations in spleen and lymph nodes of guinea pigs after vaccination with Bacillus Calmette Guérin.
    Vaccine 19 (15-16): 1968-1977. mehr

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