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Zielgruppeneinstiege

Amöbenenzephalitis

RKI-Ratgeber für Ärzte

Präambel

Die Herausgabe dieser Reihe durch das Robert Koch-Institut (RKI) erfolgt auf der Grundlage des § 4 Infektionsschutzgesetz (IfSG). Praktisch bedeutsame An­ga­ben zu wichtigen Infektionskrankheiten sollen aktuell und konzentriert der Orien­tierung dienen. Die Beiträge werden in Zusammen­arbeit mit den Natio­nalen Re­fe­renz­zen­tren (NRZ), Konsiliarlaboren (KL) sowie weiteren Experten erarbeitet. Die Erst­pu­bli­kation und deutlich überarbeitete Folge­ver­sionen werden im Epidemio­lo­gischen Bulletin und im Internet (www.rki.de/ratgeber) veröffentlicht. Eine Ak­tu­ali­sie­rung erfolgt nach den Erfordernissen, aktualisierte Fassungen ersetzen die älteren.

Erstveröffentlichung im Epidemiologischen Bulletin 32/2015.

Erreger

Amöbenenzephalitiden können durch taxonomisch sehr unterschiedliche Gattungen Acanthamoeba, Balamuthia und Naegleria verursacht werden. Diese werden auch unter dem Begriff "freilebende Amöben" (FLA; auch Limax-Amöben oder "Wasseramöben") zusammengefasst und so dem Erreger der klassischen Amöbiasis, Entamoeba histolytica (Verursacher der Amöbenruhr), gegenübergestellt.

Acanthamoeba-Arten sowie nahe verwandte Balamuthia mandrillaris können eine Granulomatöse Amöbenenzephalitis (GAE) verursachen. Akanthamöben sind Einzeller (Protozoen), deren aktive Form, der Trophozoit (13-23 µm Durch­messer), sich unter ständigem Gestaltwechsel und Ausbildung von Schein­füß­chen auf Oberflächen bewegt und sich unter widrigen Lebensumständen in eine sehr widerstandsfähige doppelwandige Überdauerungsform, die Zyste (ca. 15 µm) umwandeln kann. Die Tro­pho­zoiten von B. mandrillaris erscheinen eher lang­ge­streckt und verzweigt (12-60 µm), die Zysten (6-30 µm) sind dreilagig. Während die bisher beschrie­benen B. mandrillaris-Isolate genetisch sehr ein­heit­lich er­schei­nen, werden bei den Akanthamöben 18 Genotypen (Sequenztypen) unter­schieden. Der prädominante Genotyp bei der Akanthamöben-GAE ist T4, wobei auch die Genotypen T1, T10 und T12 als GAE-Erreger beschrieben sind.

Naegleria fowleri ist der Erreger der Primären Amöben-Meningoenzephalitis (PAM oder PAME). Bei N. fowleri werden drei morphologische Stadien beobachtet, der Trophozoit (12-25 µm), die Zyste (7-15 µm) und ein zwei­gei­ße­liges Flagel­la­ten­sta­dium. Verwandtschaftlich steht es bekannten begeißelten Protozoen wie den Leishmanien näher als den oben genannten Amöben.

B. mandrillaris und N. fowleri werden in die Risikogruppe (RG) 3, Akanthamöben in die RG 2 eingestuft.

Vorkommen

Akanthamöben sind weltweit verbreitete Bewohner von Erde, Schlamm sowie Gewässerrändern und -oberflächen (Kahmhaut). Sie sind insbe­son­dere in Bio­filmen (Ansammlungen von Mikroorganismen an physikalischen Übergängen, z.B. flüssig/fest), beispielsweise an der Innenwand von Wasser­ver­sor­gungs­sys­temen, zu finden. Akanthamöben sind in der unmittelbaren Umgebung des Menschen, sogar in Nasenabstrichen, regel­mäßig nachweisbar, und ein mit dem Alter zu­neh­mend hoher Anteil an serologisch positiven Gesunden (bis ca. 50%) deutet auf eine weit­ver­brei­tete immunologische Auseinandersetzung ohne Krank­heits­ge­schehen hin (Tanaka Y, et al. 1994). Der Nachweis von Akanth­amöben ohne klinisches Begleitbild kann daher in der Regel als irrelevant angesehen werden. Balamuthia-Amöben wurden in Staub, Erde und Süß­wasser­seen nach­ge­wiesen. Erste Untersuchungen deuten auf einen geringen Anteil (1-2%) an serologisch positiven Gesunden (Kiderlen AF, et al. 2009). N. fowleri ist thermo­phil und daher besonders in Süß­ge­wässern und Böden der Sub­tropen und Tropen, aber auch in natürlich oder künstlich erwärmten Süß­ge­wässern gemäßigter Klimazonen verbreitet. Auch bei Naegleria-Infektionen verläuft wahrscheinlich der Großteil inapparent, denn bei vielen Jugend­lichen in Endemiegebieten sind spezifische Antikörper nachweisbar.

GAE und PAM sind seltene Erkrankungen, jedoch von sehr hoher Pathogenität. Weltweit sind bislang etwa 300 Fälle von GAE und etwa 250 Fälle von PAM beschrieben. Es wird von einer hohen Dunkelziffer ausgegangen. Die meisten beschriebenen Fälle (>90%) verliefen letal, wobei sich die Situation mit zunehmender diagnostischer und therapeutischer Erfahrung etwas bessert.

Reservoir

Bei den Erregern der Amöbenenzephalitiden handelt es sich lediglich um fakultative Parasiten, ohne obligaten Wirt oder Reservoir-Wirt (siehe unter Vorkommen).

Infektionsweg

Für Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) durch Acanthamoeba und Balamuthia-Amöben (Trophozoiten) werden Primärinfektionen der Lunge (Ein­at­men von kontaminiertem Staub oder Aerosol) oder der Haut (ver­schmutz­te Wunden) und anschließende hämatogene Verbreitung angenommen.

Naegleria-Infektionen stehen alle im Zusammenhang mit Baden, insbesondere Tauchen, in warmen (über 30°C) Süßgewässern. Dabei durchdringen diese Amöben das Riechepithel und gelangen entlang des Nervus olfactorius in das ZNS.

Für eine Infektion reicht vermutlich ein kurzer, einmaliger Kontakt. Zu berück­sich­tigen ist, dass alle drei Amöbengattungen unter widrigen Bedingungen Zysten bilden, welche im hohen Maße gegen Kälte und Austrocknung, aber auch gegen chemische Wirkstoffe resistent sein können.

Inkubationszeit

Naegleria-PAM: 3–7 Tage (bis zu 14 Tage).

Bei GAE aufgrund von Acanthamoeba oder Balamuthia dauert es aufgrund des eher chronischen Verlaufs in der Regel länger, unter Umständen viele Monate, bis zum Ausbruch der ersten unspezifischen Symptome.

Klinische Symptomatik

Klassifizierung nach ICD-10 (Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme):

B60.2Naegleria-Infektion
B60.2+ G05.2*Primäre Amöben-Meningoenzephalitis

Granulomatöse Amöbenenzephalitis (GAE): Während Akanthamöben fast ausschließlich bei Im­mundefizienten (z.B. AIDS-Patienten) eine GAE ver­ur­sachen, vermag B. mandrillaris auch Menschen ohne erkennbaren Immundefekt zu infizieren. Im Gegensatz zu einer PAM ist der Beginn einer GAE eher schleichend. Es entwickelt sich eine subakut oder chronisch verlaufende Gehirnentzündung mit fokalen, granulären Hirnläsionen, die sich ausbreiten. Gehirnnekrosen und Ödeme sind die Folge. Akanthamöben können, anders als Naeglerien, im Gehirn­ge­webe und im Liquor Zysten­sta­dien ausbilden. Zu den unspezifischen Symp­to­men gehören Fieber, Kopf­schmer­zen, Übelkeit, Er­bre­chen, Nackensteifigkeit, Lethargie, Gedächt­nis­stö­rungen, Krampfanfälle, Hemi­pa­resen und Bewusst­seins­trü­bung bis zum Koma. Meist ist der Liquordruck erhöht. Oft erscheint der Liquor hämor­rha­gisch und zeigt bei fortgeschrittener Erkran­kung eine deutlich erhöhte Leukozytenzahl. Die Enzephalitis kann wenige Tage bis mehrere Monate dauern und endet meist letal.

Infektionen durch Akanthamöben und B. mandrillaris können sich auch durch entzündliche Prozesse an der Haut manifestieren.

Primäre Amöben-Meningoenzephalitis (PAM): Die N. fowleri-PAM tritt vorwiegend bei Kindern oder jüngeren Erwachsenen aus völliger Gesundheit heraus auf. Die Erkrankung beginnt massiv mit Fieber, Übelkeit, Er­bre­chen, Kopfschmerzen und Nackensteifigkeit, gefolgt von Veränderungen der Körper­kontrolle und der Wahr­neh­mung. Es kommt zu einer raschen Progredienz unter dem Bild einer pyogenen und hämorrhagisch nekro­ti­sie­ren­den Menin­go­enze­pha­litis. Die Patienten werden komatös und sterben meist innerhalb einer Woche, ohne dass neurologische Herdsymptome auffällig wurden. Bisher ist nur in wenigen Fällen dokumentiert, dass eine PAM aufgrund frühzeitiger therapeutischer Intervention überlebt wurde.

Insbesondere von Akanthamöben ist bekannt, dass sie eine große Vielfalt an Bakterien und Viren, davon manche mit eigenem Patho­geni­täts­po­ten­zial, beherbergen können, die als Endozytobionten zusammengefasst werden.

Dauer der Ansteckungsfähigkeit

Mit Ausnahme von zwei Transplantationsunfällen in den USA (2009, 2010), bei denen insgesamt drei Organempfänger und beide Spender an Balamuthia-GAE starben, ist eine Übertragung von GAE oder PAM von Mensch zu Mensch nicht nachgewiesen worden (CDC-MMWR 2010).

Diagnostik

1. Differenzialdiagnose

Bei der GAE müssen perakut verlaufende Enzephalitiden anderer Genesen in Betracht gezogen werden. Eine PAM muss von anderen pyogenen Menin­go­enze­phali­tiden abgegrenzt werden. Gehirntumore oder Abszesse ver­ur­sa­chen ähnliche Symptome. Insbesondere zu Beginn der Symptomatik ist die Naegle­riose kaum von einer bakteriellen oder viralen Meningoenzephalitis zu unter­scheiden. Grundsätzlich sollte eine Amöbenenzephalitis bei jeder Meningo­enze­phalitis, bei der kein Bakteriennachweis erbracht werden kann, in Betracht gezogen werden.

2. Labordiagnostik

Gewinnung des Untersuchungsmaterials
Im Verdachtsfall einer GAE werden primär Biopsate (Hirn, Haut) sowie Liquor und Serum untersucht. Im Verdachtsfall einer PAM stehen die Untersuchung des Liquors, sowie der histologische Nachweis im Hirn­ge­webe, vor allem aus dem Bulbus olfactorius (Riechkolben) im Vordergrund. Wird ein Lebendnachweis der Erreger gefordert, so sollte das Material weder gefroren noch gekühlt, aber mit einigen Tropfen sterilem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung feucht gehalten werden.

Diagnostische Methoden

Bei der PAM ist der direkte Erregernachweis mittels Mikroskopie (Nachweis von schnell beweglichen N. fowleri im Liquor), in gefärbten Präparaten oder nach kultureller Anzucht zielführend. Die kulturelle Methode ist sensitiv und hat den Vorteil, gleichzeitig die anderen in Frage kommenden Erreger aus der Gruppe der freilebenden Amöben detektieren zu können. Dadurch wird zudem die Ent­de­ckung von Endozytobionten möglich. In Speziallaboratorien werden gattungs­spezi­fische immunhistologische und PCR-Verfahren eingesetzt. Die hoch­sensi­tive real-time PCR steht auch als Multiplex-PCR für den simultanen Nachweis von Akanthamöben, N. fowleri und B. mandrillaris zur Verfügung.

Die klinische Diagnose einer GAE ist problematisch, weil die Symptome sehr unspezifisch sind und zu einer initialen Fehltherapie führen können. Auch zeigen die neuropathologischen Erscheinungen zum Zeitpunkt der Einweisung, dass sich der Erreger bereits im ZNS befindet und gra­vie­ren­de, oft multifokale Gewe­be­zer­störung verursacht hat. Lange wurde eine Amöbenenzephalitis erst post mortem in Hirnbiopsien durch Nachweis der Trophozoiten und Zysten nach Hämatoxylin/Eosin-Färbung oder immun­histo­che­misch erkannt. Inzwischen ermöglichen CT und MRT bereits in frühen Krankheitsstadien ein klares Bild von den Veränderungen im ZNS. Von bildgebenden Verfahren geleitete Punktionen liefern aussagefähige Biopsate aus der unmittelbaren Umgebung der Infek­tions­Die verfügbaren Therapiehinweise bei GAE basieren auf In-vitro-Versuchen und ersten positiven Erfahrungsberichten. Obwohl Balamuthia-GAE meist letal ver­läuft, konnten einige Patienten erfolgreich mit einer Kombination aus Flucytosin, Pentamidin, Fluconazol und Sulfadiazin zusammen mit ent­we­der Azithromycin oder Clarithromycin, auch in Kombination mit chi­rur­gi­scher Resektion der ZNS-Läsion(en), therapiert werden. Ebenfalls konn­ten einige Patienten mit einer Acanthamoeba-GAE erfolgreich mit einer Kombi­na­tion aus Pentamidin, Sulfadiazin, Flucytosin und entweder Fluconazol oder Itraconazol therapiert werden. Erfahrungsgemäß muss die medi­ka­men­töse Behandlung der Balamuthia-GAE über mehrere Jahre erfolgen.

Eine disseminierte kutane Akanthamöbiasis konnte bei einem AIDS-Patienten erfolgreich mit Pentamidin (i.v.) und topisch mit Chlorhexidin und Keto­cona­zol-Salbe behandelt werden, gefolgt von Itraconazol (p.o.), Voriconazol und Amphotericin B/Lipid-Komplex.

Eine PAM ist nicht sicher kausal therapierbar. Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den USA empfehlen eine hochdosierte systemische und intrathekale Gabe von Amphotericin B. Kombinationen mit Miconazol, Rifampicin und Miltefosin (p.o.) sowie mit Dexamethason, Fluconazol und Chloramphenicol (systemisch und intrathekal) können versucht werden (CDC Medical Letters). Aufgrund des fulminanten Verlaufes von PAM ist eine rechtzeitige und damit effiziente Therapie bisher nur äußerst selten gelungenherde (nekrotische Bereiche sollten gemieden werden), welche histologisch und molekulargenetisch (gattungsspezifische PCR) analysiert werden können und zu einer eindeutigen Diagnose führen. Die gleichen Nachweisverfahren können auch bei disse­mi­nie­ren­der Infektion, zum Beispiel an Hautproben durchgeführt werden. Die Unter­suchung von Liquor oder Blut führt hingegen nicht zu einer sicheren Diagnose.

Therapie

Die verfügbaren Therapiehinweise bei GAE basieren auf In-vitro-Versuchen und ersten positiven Erfahrungsberichten. Obwohl Balamuthia-GAE meist letal verläuft, konnten einige Patienten erfolgreich mit einer Kombination aus Flucytosin, Pentamidin, Fluconazol und Sulfadiazin zusammen mit entweder Azithromycin oder Clarithromycin, auch in Kombination mit chi­rur­gi­scher Resektion der ZNS-Läsion(en), therapiert werden. Ebenfalls konn­ten einige Patienten mit einer Acanthamoeba-GAE erfolgreich mit einer Kombi­nation aus Pentamidin, Sulfadiazin, Flucytosin und entweder Fluco­nazol oder Itraconazol therapiert werden. Erfahrungsgemäß muss die medikamentöse Behandlung der Balamuthia-GAE über mehrere Jahre erfolgen.

Eine disseminierte kutane Akanthamöbiasis konnte bei einem AIDS-Patienten erfolgreich mit Pentamidin (i.v.) und topisch mit Chlorhexidin und Keto­cona­zol-Salbe behandelt werden, gefolgt von Itraconazol (p.o.), Voriconazol und Amphotericin B/Lipid-Komplex.

Eine PAM ist nicht sicher kausal therapierbar. Die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in den USA empfehlen eine hochdosierte systemische und intrathekale Gabe von Amphotericin B. Kombinationen mit Miconazol, Rifampicin und Miltefosin (p.o.) sowie mit Dexamethason, Fluconazol und Chloramphenicol (systemisch und intrathekal) können versucht werden (CDC Medical Letters). Aufgrund des fulminanten Verlaufes von PAM ist eine rechtzeitige und damit effiziente Therapie bisher nur äußerst selten gelungen.

Infektionsschutz und Hygiene

1. Präventive Maßnahmen

Eine PAM kann durch das Unterlassen von Baden in ungechlorten, beziehungs­weise unzureichend gechlorten, warmen Gewässern wei­test­ge­hend vermieden werden. Bei jeder Art von ungechlortem Süßwasser ab einer Temperatur von über 30°C sollte mit einer Nae­gle­rien-Belastung gerechnet werden. Dies bedeutet weder, dass diese Gewässer immer Naeglerien enthalten, noch dass kältere Gewässer grundsätzlich Nae­gle­rien-frei sind, jedoch ist N. fowleri thermophil und vermehrt sich bei Temperaturen über 30°C (bis 45°C!) besonders gut. Als Risiko­faktor für eine Infektion mit N. fowleri gilt insbesondere, wenn Wasser beim Unter­tauchen des Kopfes oder beim Plantschen in solchen Gewässern in die Nase gelangt. In diesem Zusammenhang erwähnen u.a. die CDC eine mögliche Gefahr durch Nasenreinigung mit kontaminiertem Wasser.

Bei der GAE ist eine Vermeidung der Infektion schwierig, da zumindest Akanthamöben in geringer Dichte in praktisch allen Gewässern (auch in Salz­was­ser) und auch in der Luft vorkommen. Patienten mit Immun­de­fi­zienz sollte vom Baden in ungechlorten und insbesondere stehenden Gewässern abgeraten werden. Darüber hinaus sollten immundefiziente Patienten mit Läsionen an der Haut keine Gartenarbeit betreiben oder zumindest die betroffenen Hautpartien zuverlässig schützen.

2. Maßnahmen für Patienten und Kontaktpersonen

Das Untersuchungsmaterial von PAM-Patienten muss als hochinfektiös eingestuft werden und sollte nur von speziell geschultem Laborpersonal bear­beitet werden. Bei begründeten Verdachtsfällen und bei gezieltem Arbeiten z.B. mit Erregerkulturen sind die Richtlinien für Arbeiten der Risikogruppe 3 einzu­halten (BAUA Technische Regeln für Biologische Arbeitsstoffe TRBA 100). Der Probenversand erfolgt als 'BIOLOGISCHER STOFF, KATEGORIE B' (UN-Nr. 3373) gemäß ADR (Europäisches Übereinkommen über die internationale Beförderung gefährlicher Güter auf der Straße) nach der UN-Verpackungsanweisung P 650.

Bei der GAE gilt zu beachten, dass es sich um eine chronisch verlaufende Infektion handelt, die häufig - unabhängig von Therapiemaßnahmen - parallel zum Immunstatus des jeweiligen Patienten abklingen und wieder­auf­flammen kann. Bei begründetem Verdacht auf eine Akanthamöben-GAE sind die Richtlinien für Arbeiten der RG 2, bei begründetem Verdacht auf eine Balamuthia-GAE die der RG 3 einzuhalten.

3. Umgang mit Kontaktpersonen

Hier sind keine Maßnahmen notwendig, da eine Übertragung von GAE oder PAM von Mensch zu Mensch bisher nicht nachgewiesen worden ist.

4. Maßnahmen bei Ausbrüchen

Bisher sind keine Ausbrüche bekannt.

Gesetzliche Grundlage

Meldepflicht

In Deutschland besteht keine krankheits- oder erregerspezifische Meldepflicht gemäß IfSG.

Übermittlung

entfällt

Beratung und Spezialdiagnostik

Das Robert Koch-Institut führt keine individuelle medizinische Beratung zu Klinik, Therapie oder Impfungen durch. Bitte wenden Sie sich ggf. an Ärzte oder Kliniken in Ihrer Nähe, bei denen eine Spezialisierung für Infektionskrankheiten besteht.

Bezüglich Fragen zur Wiederzulassung in Gemeinschaftseinrichtungen oder der Wiederaufnahme der beruflichen Tätigkeit kontaktieren Sie bitte Ihr lokales Gesundheitsamt.

Beratung und Spezialdiagnostik in Deutschland

Robert Koch-Institut
Abteilung für Infektionskrankheiten
Fachgebiet 16 - für Erreger von Pilz- , Parasiten-, Mykobakterien-Infektionen
Nordufer 20, 13353 Berlin
Ansprechpartner: Dr. Albrecht F. Kiderlen
Tel.: 030 18754 2298
E-Mail: Kontaktformular

Zentrales Institut des Sanitätsdienstes der Bundeswehr Koblenz
Labor für Medizinische Parasitologie; Laborabteilung I (Medizin); Funktionsgebiet Diagnostik
Andernacher Straße 100, 56070 Koblenz
Ansprechpartner: Oberstleutnant PD Dr. Patrick L. Scheid
Tel.: 0261 896 77270
E-Mail: patrickscheid@bundeswehr.org

Beratung und Spezialdiagnostik in Österreich

Medizinische Universität Wien
Institut für Spezifische Prophylaxe, Infektiologie und Immunologie
Abteilung Molekulare Parasitologie
Kinderspitalstraße 15, 1090 Wien, Österreich
Ansprechpartner: PD Dr. Julia Walochnik
Tel.: +43 40160 38240
E-Mail: julia.walochnik@meduniwien.ac.at

Beratung und Spezialdiagnostik in der Schweiz

Universität Bern
Institut für Parasitologie, Vetsuisse-Fakultät Bern
Länggassstr. 122, 3012 Bern, Schweiz
Ansprechpartner: Prof. Dr. Norbert Müller
Tel.: +41 31 631 2474
E-Mail: norbert.mueller@vetsuisse.unibe.ch

Ausgewählte Literaturquellen

  1. Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege (BGW). Patientenproben richtig versenden.
    www.bgw-online.de/SharedDocs/Downloads/DE/Medientypen/bgw-themen/TP-DPHuM-Patientenproben-Humanmedizin_Download.pdf
  2. Bundesanstalt für Arbeitsschutz und Arbeitsmedizin (BAUA). Technische Regeln für Biologi-sche Arbeitsstoffe 100.
    www.baua.de/de/Themen-von-A-Z/Biologische-Arbeitsstoffe/TRBA/TRBA-100.html
  3. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA. Transplant-transmitted Balamuthia mandrillaris – Arizona, 2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010;59(36):1182.
  4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA. Acanthamoeba - Granulomatous Amebic Encephalitis (GAE); Keratitis. www.cdc.gov/acanthamoeba/biology.html
  5. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA. Balamuthia mandrillaris – Granulomatous Amebic Encephalitis (GAE). www.cdc.gov/balamuthia/biology.html
  6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA. DPDx – Laboratory Identification of Parasitic Diseases of Public Health Concern.
    http://www.cdc.gov/dpdx/
  7. Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA. Naegleria fowleri – Primary Amebic Meningoencephalitis (PAM).
    www.cdc.gov/parasites/naegleria/prevention.html
  8. Kiderlen AF, Radam E, Tata PS. Assessment of Balamuthia mandrillaris-specific serum anti-body concentrations by flow cytometry. Parasitol Res 2009;104: 663-670.
  9. Tanaka Y, Suguri S, Harada M, et al.: Acanthamoeba-specific human T-cell clones isolated from healthy individuals. Parasitol Res 1994;80: 549-553.
  10. Robert Koch-Institut: Steckbriefe seltener und importierte Infektionskrankheiten 2011:106-110.
    www.rki.de/DE/Content/InfAZ/Steckbriefe/Steckbriefe_120606.html

Redaktion der Reihe „RKI-Ratgeber für Ärzte“

Hinweise zur Reihe "RKI-Ratgeber für Ärzte" richten Sie bitte an das Robert Koch-Institut, Abteilung für Infektionsepidemiologie, Dr. Astrid Milde-Busch (Tel.: 030 18754 3312; Kontaktformular) oder an die Redaktion des Epidemiologischen Bulletins (Kontaktformular).

Stand: 10.08.2015

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