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Bedeutung von LA-MRSA und ESBL-bildenden Enterobacteriaceae bei Masttieren für den Menschen (2.5.2016)

Bedeutung der bei landwirtschaftlichen Nutztieren nachgewiesenen Livestock-assoziierten Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (LA-MRSA) für den Menschen

Dr. Christiane Cuny1, PD Dr. Guido Werner1 und Prof. Dr. Wolfgang Witte2
1Robert Koch-Institut, Bereich Wernigerode,
Nationales Referenzzentrum für Staphylokokken und Enterokokken
2Bereich Wernigerode, RKI Fellow

In Deutschland kam es zwischen 1990 und 2001 zu einem erheblichen Anstieg von nosokomialen Infektionen mit MRSA, die innerhalb und zwischen Krankenhäusern sowie anderen kurativen Einrichtungen verbreitet werden (HA-MRSA)). Seitdem hat die Nachweis-Häufigkeit nicht weiter zugenommen, wobei das EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network)) seit 2006 sogar einen leicht rückläufigen Trend ausweist [EARSS, 2012]. Jeweils aktuelle MRSA-Raten können der Antibiotika-Resistenz-Surveillance (ARS) entnommen werden (www.rki.de, https://ars.rki.de/Content/Database/Resistance­Over­view.aspx) Demgegenüber sind MRSA-Infektionen, die unabhängig und außerhalb von Einrichtungen des Gesundheitswesens in der Bevölkerung (community) auftreten, in Deutschland vergleichsweise selten. Als Community-MRSA (CA-MRSA) bezeichnet, stehen sie zumeist in Verbindung mit (rezidivierenden) Furunkeln bzw. anderen tiefgehenden Haut-Weichgewebeinfektionen. Wie bei Cuny und Layer (2011) beschrieben werden 10-15% dieser sporadisch auftretenden Infektionen durch MRSA verursacht, die ursprünglich mit Masttieren assoziiert sind, den LA-MRSA. Die Unterscheidung zwischen HA-MRSA (hospital- associated MRSA), CA-MRSA (community- acquired MRSA) und LA-MRSA (livestock- associated MRSA) erfolgt primär aufgrund ihrer jeweils vorrangigen Verbreitung in Krankenhäusern, in der Bevölkerung sowie bei industriell gehaltenen landwirtschaftlichen Nutztieren (Masttiere), obgleich auch Unterschiede in ihren genomischen Eigenschaften vorliegen.

Die Population von S. aureus ist weitgehend klonal aufgebaut, d. h. ein Austausch von Teilen des Genoms zwischen unterschiedlichen Stämmen erfolgt selten. Punktmutationen, die zu unterschiedlichen Allelen führen, erfolgen offenbar 15-mal häufiger als Rekombinationen. Diesbezügliche Schlussfolgerungen beruhen vorwiegend auf Ergebnissen der Multilocus-Sequenz-Typisierung (MLST; Nachweis der Allele von sieben konservierten Genen des Grundstoffwechsels), und die Sequenz-Typen (ST) werden aufgrund der Allelprofile definiert. Isolate, die für mindestens fünf Allele (Zustandsform von Genen) die gleichen Sequenzprofile zeigen, werden einem gemeinsamen klonalen Komplex (CC) zugeordnet. Basierend auf dieser Einteilung gehören etwa 87% aller S. aureus-Isolate aus Besiedlung und Infektionen beim Menschen elf weit verbreiteten klonalen Komplexen an (CC1, CC5, CC8, CC12, CC15, CC22, CC25, CC30, CC45, CC51, CC121). Daraus haben sich unabhängig voneinander HA-MRSA und CA-MRSA durch Erwerb von SCCmec-Kassetten (mobile genetische Elemente) entwickelt, die ein mec-Gen enthalten, wie in einer Übersicht bei Deurenberg und Stobberingh (2009) dargestellt. Mec-Gene (zumeist mecA, seltener mecC) kodieren für ein zusätzliches Penicillin-Bindeprotein, das nur geringe Affinität für ß-Laktamantibiotika besitzt und somit Resistenz gegen nahezu alle Vertreter dieser Substanzklasse verleiht (Ito et al., 2012).

Bei der Betrachtung von LA-MRSA stellt sich die Frage nach der „Wirtsspezifität“ von S. aureus. Bereits vor ca. 50 Jahren durchgeführte vergleichende Untersuchungen (Phänotypie) an S. aureus-Isolaten mit Herkunft von Menschen und Tieren führten zu einer Unterscheidung der sogenannten „Standortvarietäten“ und damit zur Bezeichnung von Ökovaren: hominis, bovis, ovis und gallinae (Meyer, 1967). Die Anwendung moderner Genom-basierter Methoden ermöglichte durch Typisierung und Charakterisierung dieser S. aureus-Isolate die Zuordnung zu klonalen Komplexen, welche vorwiegend beim Menschen nachgewiesen werden (CC8, C15, CC22, CC30, CC45, CC80, CC152). Als Zeichen einer ausgeprägten Wirtsspezifität sind die klonalen Linien ST97 und ST151 vorwiegend mit Wiederkäuern assoziiert, die klonale Linie ST385 bisher ausschließlich mit dem Mastgeflügel (Cuny et al., 2010; Pantosti, 2012). Bestimmte andere klonale Linien besitzen dagegen eine geringer ausgeprägte Wirtsspezifität und treten als Besiedler (vorwiegend des Vestibulum nasi) und als Infektionserreger sowohl bei Menschen als auch bei Tieren auf.

Vergleichende Genomanalysen von Methicillin-empfindlichen Isolaten (MSSA) der klonalen Linie ST5 von Menschen und vom Mastgeflügel und MSSA/ MRSA des klonalen Komplexes CC398 weisen darauf hin, dass im Zuge der Entwicklung von Intensivmast-Haltungen eine Adaptation ursprünglich beim Menschen vorkommender klonaler Linien an Masttiere erfolgte (Lowder et al., 2009; Price et al.,2012). Die damit verbundenen genetischen Veränderungen betreffen weniger das core-Genom, sondern vielmehr mobile genetische Elemente, wie Prophagen und genomische Pathogenitätsinseln (Mc Carthy et al., 2011; Price et al., 2012; Uhlemann et al., 2012). Derartige LA-MRSA haben offenbar ein Pathogenitätspotenzial für den Menschen behalten (Witte et al., 2007; Fitzgerald, 2012). Von den bei Masttieren bisher bekannten LA-MRSA ist der klonale Komplex CC398 der am weitesten verbreitete.

Neben hohen Kolonisationsraten bei Masttieren werden MRSA auch bei Heim- und Hobbytieren in Tierkliniken als Besiedler und Infektionserreger nachgewiesen. Diese MRSA treten jedoch vielmehr endemisch auf und Transmissionsstudien deuten auf die wechselseitige Übertragung zwischen Mensch und Tier hin. Hierbei stehen dann eher human-assoziierte MRSA wie CC22, CC5, CC8 im Vordergrund und nach der tierärztlichen Intervention aufgetretene MRSA-Infektionen, insbesondere bei Heimtieren, müssen ganz klar als nosokomiales Infektionsgeschehen angesprochen werden (Strommenger et al., 2006; Cuny et al., 2008; Walther et al., 2009). Laut einer Studie des Institutes für Veterinärmikrobiologie der Freien Universität Berlin leben 89% der Hunde mit in der Wohnung des Tierbesitzers, 68,5% der Hunde sitzen auf dem Sofa, 53% lecken ihren Besitzern regelmäßig das Gesicht und 40% der Hunde dürfen mit im Bett schlafen (Walther et al., 2012a). Diese veränderten Verhaltensweisen mit engen räumlichen und körperlichen Kontakten zum Tier erhöhen die Wahrscheinlichkeit der wechselseitigen Übertragung multiresistenter Infektionserreger ohne Wirtsspezifität.

Seit ein paar Jahren wird verstärkt über MRSA des klonalen Komplexes CC130 berichtet, die anstelle des mecA-Gens das Homolog mecC besitzen. Diese MRSA haben ebenfalls eine wenig ausgeprägte Wirtsspezifität, wie durch die Nachweise bei Kühen, Schafen, Rehen, Pferden, Hunden, Katzen, Meerschweinchen sowie Menschen gezeigt werden konnte (Walther et al., 2012b). Aufgrund von Daten aus England und Dänemark liegt das ursprüngliche Reservoir bei Rindern (Garcia-Alvarez et al., 2011), was durch die Nachweishäufigkeit von 2% in Tankmilchproben in UK verdeutlicht wird (Paterson, 2013). Insbesondere der Anteil von 2,8% mecC positiver MRSA CC130 unter allen humanen MRSA in Dänemark 2011 weist auf die zoonotische Relevanz hin (Petersen et al., 2013)

Vorkommen von LA-MRSA CC398 bei Masttieren

Nach dem ersten Bekanntwerden von LA-MRSA bei Schweinen in industriell geführten Mastanlagen in den Niederlanden im Jahr 2005 (Voss et al., 2005) folgten in kurzen zeitlichen Abständen weitere Berichte aus den Niederlanden, Dänemark, Deutschland sowie weiteren europäischen Ländern mit ausgeprägter industrieller Tiermast. Später wurde auch über das Auftreten in Nordamerika, wie in der Übersicht bei Pantosti (2012) ersichtlich, berichtet. Die Nachweise beschränkten sich zunächst auf Schweine, später kamen Mastrinder und Wirtschaftsgeflügel hinzu. Umfangreiche in Deutschland durchgeführte Studien in industriell geführten Mastanlagen zeigten, dass Schweine aller Altersstufen sowie Puten mit LA-MRSA CC398 asymptomatisch nasal kolonisiert sind (Tenhagen et al., 2009; Richter et al., 2012), wohingegen MRSA-Infektionen bei diesen Tieren weiterhin selten beschrieben werden (Tenhagen et al., 2009). Die Häufigkeit des Nachweises von LA-MRSA in Mastbetrieben korreliert positiv mit der Bestandsgröße (Alt et al., 2011; Graveland et al., 2011). Die Verbreitung von LA-MRSA zwischen den Mastbetrieben erfolgt primär über den Tierhandel, also das in Verkehr bringen von Ferkeln durch Zu- und Verkauf (Broens, 2011). Auf dem Weg zum Schlachthof kommt es zur Vermischung MRSA positiver und negativer Schlachtchargen und damit der Übertragung von MRSA auf anfänglich negative Tiere während des Transports sowie im Ruhebereich auf dem Schlachthof. Erwartungsgemäß und durch den Verarbeitungsprozess kaum zu verhindern, sind die Rohfleischprodukte dieser Tiere ebenfalls kontaminiert, wie eine Studie aus Deutschland bei 2,8% der Endprodukte von Schweinen nachwies (Beneke et al., 2011). Allerdings kommt es durch den Verarbeitungsprozess zu einer Keimreduzierung, so dass die Keimzahlen auf dem Lebendtier höher als auf dem Schlachtkörper sind. Dies gilt lediglich für Mastschweine und –rinder. (BfR 2010; Alt et al., 2011). Beim Wirtschaftsgeflügel verhält es sich umgekehrt. Bei Putenfleischproben, die im Jahr 2010 untersucht wurden, lag die Nachweishäufigkeit für LA-MRSA bei 32% (Vossenkuhl et al., 2014). In den Niederlanden lag die MRSA-Prävalenz in 2217 untersuchten Fleischproben bei 11,9% (de Boer et al., 2009) mit den höchsten Nachweisraten für Putenfleisch (35,3%) und Masthähnchen (16%). Vergleichbare Werte wurden aus Kanada und den USA berichtet (Weese et al., 2010; Pu et al., 2009), ebenso aus Taiwan (Lin et al., 2009). Diese Nachweise erfolgten nach Anreicherungskultur, weshalb von einer quantitativ geringgeradigen Kontamination der o.g. Fleischprodukte auszugehen ist. In einer im Jahr 2011 am Nationalen Referenzzentrum (NRZ) für Staphylokokken und Enterokokken durchgeführte Stichprobenuntersuchung am Auftauwasser von Masthähnchen konnte gezeigt werden, dass LA-MRSA CC398 im Auftauwasser von ~30% der untersuchten Proben in erheblicher Menge (100 – 1000 Kolonie-bildende Einheiten pro ml) ohne Anreicherung detektiert wurde (Cuny et al., 2011). Auch für Putenfleisch ist eine hohe Nachweisrate bekannt (Richter et al., 2012). Bisher sind bei den diesbezüglich untersuchten CC398-Isolaten keine Gene für die Expression von Enterotoxinen nachgewiesen worden, die für Lebensmittelvergiftungen verantwortlich sind. Tatsächlich sind auch keine LA-MRSA CC398 vermittelten Intoxikationen bekannt. Allerdings wurde auch über den Nachweis einer Enterotoxin-positiven Variante berichtet (Kadlec et al., 2009). Bei Schweinen aus alternativen Haltungsformen sind Nachweise mit LA-MRSA deutlich geringer oder nicht nachweisbar, wie eine Untersuchung in Betrieben bei Neuland e.V. zeigte (Cuny et al., 2012). Diese Tiere werden einerseits in einem geschlossenen System (kein Zukauf) und auf Stroh gehalten, die Tierzahlen sind mit 600 Mastplätzen deutlich geringer und diese Tiere werden zumeist im eigenen Betrieb geschlachtet. Eine Kontamination dieser Fleischprodukte durch Übertragung von LA-MRSA von Tieren aus industrieller Tiermast ist daher auszuschließen. In den Niederlanden durchgeführte Studien ergaben deutlich weniger MRSA-positive Schweinemastbetriebe bei einem Vergleich von „organic“ gegenüber konventionell (Van de Vijver et al., 2014). In „organischen“ Geflügelmastbetrieben wurden weder bei den Tieren noch bei den exponierten Menschen MRSA-Nachweise erbracht (Huibers et al., 2014). Vergleichende Studien zum Nachweis mehrfachresistenter bakterieller Infektionserreger auf Fleischprodukten von konventionell im Vergleich zu alternativ gehaltenen Tieren berücksichtigen diesen Punkt nur unzureichend (O`Brien et al., 2012).

Obgleich bei allen lebensmittelliefernden Tieren sowie deren Fleischprodukten MRSA-Nachweise erbracht wurden (keine Nachweise bei Schlachtequiden; Cuny, unveröffentlichte Daten), wird das Risiko einer Kolonisation oder Infektion durch Kontakt und Verzehr von Lebensmitteln tierischen Ursprungs für den Menschen bei Beachtung von Regeln guter Küchenhygiene durch die EFSA (EFSA, 2009) sowie durch das BfR (http://www.bfr.bund.de/cm/350/verbrauchertipps_schutz_vor_lebensmittelinfektionen_im_privat­haus­halt.pdf) als gering eingeschätzt. Nachdem eine in den Niederlanden durchgeführte Studie zeigte, dass der regelmäßige Verzehr von Mastgeflügel das nasale Kolonisationsrisiko erhöht (van Rijen et al., 2013), gehen wir momentan in einer 2016 gestarteten Studie an bisher 264 beprobten Mitarbeitern von Großküchen und Catering-Unternehmen der Frage nach, inwiefern der Kontakt zu Rohfleischprodukten im Zusammenhang mit der Zubereitung von Lebensmitteln die Besiedlungs- oder Infektionsrate mit LA-MRSA bei diesem Personenkreis beeinflusst (http://www.bfr.bund.de/de/presseinformation/2014/26/was_tun_mit_dem_huhn__mangelnde_kuechenhygiene_kann_krank_machen-191702.html)

Vorkommen von LA-MRSA CC398 bei anderen Tieren

Auf die ansteigenden Kolonisations- und Infektionsraten mit MRSA bei verschiedenen Tierspezies wird in unterschiedlichen Studien hingewiesen. Bisher waren in Deutschland von den registrierten 855 Mio. Heim- und Nutztieren (Statistisches Bundesamt, 2012) vorwiegend die industriell gehaltenen Nutztieren asymptomatisch kolonisiert und zu 85% dem LA-MRSA CC398 zugeordnet. In der Studie von Vinzce et al., (2014) zeigt sich, dass bei 5.229 Wundabstrichen von Hunden, Katzen und Pferden in zunehmendem Maße auch LA-MRSA CC398 nachgewiesen wurden. LA-MRSA CC398 erlangt somit im Zusammenhang mit nosokomialen Infektionen bei Heim-und Hobbytieren auch als Infektionserreger bei Tieren eine zunehmende Bedeutung. Als Erreger postoperativer Wundinfektionen bei hospitalisierten Pferden wurden sie zunächst in Österreich und Belgien (Cuny et al., 2008; van den Eede et al., 2012), später dann in Deutschland nachgewiesen (Cuny et al., 2015). Die dabei detektierten Stämme sind in einer Reihe von Merkmalen verschieden zu den bei Masttieren verbreiteten LA-MRSA (Cuny et al., 2008) und repräsentieren offenbar einen inzwischen weltweit in Pferdeklinken verbreiteten Hospitalstamm, der einen Subklon (ST398; t011, SCCmec IV, GEN, clade C) darstellt (Abdelbary et al., 2014). Vanderhaeghen et al., (2010) berichten, dass bei ~10% der untersuchten Rinderfarmen in Belgien mit klinischer und subklinischer Mastitis LA-MRSA CC398 (t011; t567 und SCCmec IVa oder V) detektiert wurden. Auch in Deutschland stehen MRSA-Nachweise in der Tankmilch im Zusammenhang mit Euterbesiedlung/ subklinischer Mastitis bei Milchkühen (Kreausukon et al., 2012), wobei auch hier der Anteil für LA-MRSA CC398 zunimmt (unveröffentlichte Daten in Kooperation mit dem Diagnostiklabor Synlab, Augsburg (http://www.synlab.de/vet.phpg) sowie Daten aus dem BfR) Diesbezügliche weitere Berichte aus anderen europäischen Ländern zeigt die Übersicht bei Pantosti (2012).

Übertragung von LA-MRSA CC398 auf den Menschen

Kontakt zu industriell gehaltenen landwirtschaftlichen Nutztieren:
Die Übertragung von Staphylokokken erfolgt primär über direkte Kontakte. Da in Ställen mit MRSA-positiven Schweinen auch der Stallstaub massiv kontaminiert ist (Schulz et al., 2012), kann eine Kolonisation beruflich exponierter Menschen ebenfalls über die Inhalation erregerhaltigen Stallstaubes erfolgen. Bei 77-86% der beruflich exponierten Landwirte, die in MRSA-positiven Anlagen tätig sind, liegt eine nasale Besiedlung mit LA-MRSA CC398 vor (Cuny et al., 2009; van Cleef et al., 2010a; Köck et al., 2012). Das Ausmaß der Besiedlung von exponierten Landwirten ist abhängig von der Dauer des Aufenthaltes in den Ställen und der Intensität der Tierkontakte (Graveland et al., 2011). Für einen nicht unbeträchtlichen Anteil kolonisierter Menschen bleibt diese Besiedlung auch nach zeitlicher Unterbrechung der Tätigkeit im Stall (z.B. Urlaub) bestehen (van Cleef et al., 2011a; Köck et al., 2012). Bei nicht unmittelbar exponierten Menschen, die auf dem gleichen Hof leben (Haushaltskontakte), ist dies nur zu 4 - 5 % der Fall. Unmittelbar exponierte Menschen, d.h. mit direktem Tierkontakt, haben ein 138-fach erhöhtes Risiko, eine MRSA-Besiedlung zu erwerben als nicht Exponierte im gleichen Umfeld. Eine Verbreitung über diesen Personenkreis hinausgehend ist bisher selten (Cuny et al., 2009). Auch für Arbeiter in Schlachtbetrieben wurden hohe Kolonisationsraten mit LA-MRSA CC398 nachgewiesen (van Cleef et al., 2010b; Mulders et al., 2010) und ebenfalls für Tierärzte mit Exposition zu landwirtschaftlichen Nutztieren (Paterson et al., 2013; Verkade et al., 2013). Eine in Deutschland dazu durchgeführte Studie ergab bei dieser Berufsgruppe eine Besiedlungsrate von 9%, sowie bei deren Familienangehörigen von 6% (Geinets et al., 2011; Hermes et al., 2012). Aus Belgien wurde über den Nachweis von LA-MRSA bei 7,5% der untersuchten Tierärzte berichtet, wesentlicher Risikofaktor war die Betreuung von Tiermastanlagen bzw. Nutztierkontakte (Garcia-Gaells et al., 2012). Eine im Zeitraum von 2008-2014 durchgeführte longitudinale Studie zur Dynamik des MRSA-Trägertums bei Veterinären und deren Haushaltskontakten zeigte, dass 4 der 31 (13%) viermal auf Ihren MRSA-Trägerstatus untersuchten Veterinäre permanent mit LA-MRSA CC398 kolonisiert waren. 21 der 185 (11%) untersuchten Familienangehörigen haben einen MRSA-Träger im Haushaltskontakt. Eine Kolonisation mit LA-MRSA CC398 kann dabei transient bis persistent sein. Der Kontakt zu einem MRSA-Träger im häuslichen Umfeld stellt einen Risikofaktor für den Erwerb einer MRSA-Kolonisation da (Walther et al., 2015).

Kontakt zu Pferden:
Die Nachweise von MRSA in Pferdekliniken deuten auf einen infektiösen Hospitalismus hin (Cuny et al., 2008; van den Eede et al., 2013). Bei aktuellen klinisch-epidemiologischen Untersuchungen im Bereich der Veterinärmedizin wurde eine vergleichsweise häufige nasale Kolonisation beim Veterinärpersonal festgestellt. Diese MRSA werden durch kolonisierte und/oder infizierte Pferde aber auch durch kolonisiertes Veterinärpersonal in die Pferdekliniken eingetragen und dort weiterverbreitet. Mehr als 90% der in diesen Tierkliniken aufgetretenen MRSA waren resistent gegen Gentamicin (GEN), ein Unterschied zu HA-MRSA aus Krankenhäusern sowie LA-MRSA aus der Community und der Tiermast. Wie die Genom-basierte weiterführende Analyse zeigte, bilden diese in Pferdekliniken verbreiteten MRSA (ST398, spa-Typ t011 oder t6867, SCCmec IV, GEN (canonical SNP 1748T) eine eigene, „pferdespezifische“ Subpopulation innerhalb von CC398 (Abd El-Bary et al., 2014), womit die Nutztierpopulation nicht das eigentliche Reservoir zu sein scheint. Eine von den Autoren in Kooperation mit dem Diagnostiklabor Dr. Böse GmbH durchgeführte Studie in Deutschland (Cuny et al., 2016a) bestätigt aktuelle Daten auf der Grundlage der Typisierung von 272 MRSA-Isolaten von hospitalisierten/ behandelten Pferden und 349 Abstrichen aus dem Nasenvorhof des Veterinärpersonal mit Kontakt zu diesen Pferden. Die Studie wurde im Zeitraum von 2011-2014 durchgeführt und umfasst Einsendungen verschiedenen Pferdekliniken und –praxen, wobei schwerpunktmäßig Bundesländer mit hoher Nutztierdichte vertreten waren. Im Durchschnitt betrug die MRSA-Prävalenz beim Veterinärpersonal 18,8%. Diese Besiedlungshäufigkeit ist hoch im Vergleich zu Tierärzten insgesamt mit ~9% (Walter et al., 2016) und zu Pflegepersonal und Ärzten in Krankenhäusern mit ~2% (Kramer et al., 2009). Der Erwerb einer nasalen Kolonisation erfolgt in Tierkliniken ebenso wie in Krankenhäusern primär durch die Hände, deren Kontamination direkt von der Tätigkeit am Patienten ausgehen kann oder indirekt über kontaminierte Instrumente und Gebrauchsgegenstände sowie kontaminierte Oberflächen der Patientenumgebung erfolgt. Die hohe Besiedlungsrate mit MRSA bei beruflich exponierten Menschen in Tierkliniken ist damit ein Hinweis auf die Notwendigkeit der strikten Einhaltung der Basishygiene. Infektionen mit S.aureus/ MRSA beim Menschen gehen oft von der eigenen nasalen Besiedlung aus oder werden nosokomial erworben. Basierend auf diesen Daten stellt sich die Frage nach dem Ausmaß von MRSA-Nachweisen bei Personen mit Kontakt zu diesen Tieren, wie z.B. Reitern. Insbesondere auch deshalb, weil diese Personengruppe mit dem Pferdesport eine der 5-verletzungsreichsten Sportarten betreiben. Die Anfang 2015 begonnenen Untersuchungen an Reiter-Pferde-Paaren werden fortgesetzt. Bisher gibt es keine MRSA-Nachweise bei den diesbezüglich untersuchten gesunden Sport- sowie Zuchtpferden oder Schlachtequiden und deren Kontaktpersonen.

Kontakt zu Geflügel:
Infolge des nahezu ausgeschlossenen Zuganges zu Geflügelmastbetrieben für diesbezügliche Untersuchungen in Deutschland gibt es bisher auch keine eigenen Daten. In den Niederlanden war offenbar eine begrenzte Studie möglich, die für Menschen mit Tätigkeit in Geflügelmastanlagen eine häufige MRSA- Besiedlung fand (67%; statistisch nicht gesichert; Geenen et al., 2013).

Indirekte Kontakte:
Eine über Mastanlagen und deren Wohnumfeld hinausgehende Verbreitung innerhalb der Bevölkerung im ländlichen Umfeld erfolgt offenbar selten, wie unsere Untersuchung an Schülern einer Zentralschule sowie Bewohnern zweier Alten-und Pflegeheime zeigte (Cuny et al., 2009). Diese in einer Region mit hoher Dichte an Schweinemastanlagen durchgeführte Untersuchung ergab vier Nachweise von LA-MRSA CC398, die in direktem Zusammenhang mit Tierkontakten bzw. der Mitarbeit in Schweinemastanlagen standen. MRSA gelangen über Entlüftungsanlagen von Mastbetrieben nach außen und wurden in Windrichtung gemessen in einem Abstand von 350m in der Abluft nachgewiesen und auf dem Boden in einer Entfernung von 500m zum Stall detektiert (Schulz et al., 2012). Friese et al. (2013) haben LA-MRSA CC398 in der Gülle und in Böden, auf denen die Gülle von Geflügelmastanlagen ausgebracht wurde, nachgewiesen. In diesem Zusammenhang scheint auch der Nachweis von LA-MRSA in Kotproben von Saatkrähen in Österreich von großem Interesse zu sein (Loncaric et al., 2013). Wie eine Untersuchung von Bisdorff et al. (2012) in Niedersachsen zeigte, wurden LA-MRSA CC398 in Einzelfällen bei Menschen ohne Nutztierkontakte, jedoch mit Wohnsitz in Nachbarschaft zu Mastanlagen, nachgewiesen (1%). Weitere Untersuchungen werden klären müssen, ob dies ursächlich mit der Emission aus derartigen Anlagen im Zusammenhang steht. In europäischen und eigenen Studien nimmt der Anteil an Patienten mit Nachweis von LA-MRSA CC398 zu, die anamnestisch jedoch keine Kontakte zum Livestock aufweisen (Benito et al., 2014; Deiters et al., 2014). Vor diesem Hintergrund muss kritisch die Frage nach weiteren Quellen für den Erwerb von LA-MRSA unabhängig von Kontakten zum Livestock geklärt werden.

Bisher war davon auszugehen, dass Übertragungen von LA-MRSA CC398 von Mensch zu Mensch eher selten erfolgen. Aktuelle Daten aus dem Aufnahme-Screening in Rehabilitationskliniken im Nordwesten Deutschlands ergaben für eine MRSA-Gesamtprävalenz von 1,2% einen Anteil von 0,24% für LA-MRSA CC398 (21% von allen MRSA-Nachweisen). Dabei gaben 38% der betroffenen Patienten mit LA-MRSA CC398 –Trägerstatus an, keinen direkten Kontakt zu Schweinen zu haben, und 75% hatten laut Befragung keine Exposition gegenüber Rindern (Köck et al., 2011). Nationale Surveillancedaten aus den Niederlanden zeigen, dass sich für 20% der Personen mit LA-MRSA-Nachweis keine Tierkontakte nachweisen ließen (Lekkerkerk et al., 2012). Die Befragung von Patienten mit Infektionen und Nachweis von LA-MRSA-CC398, die in einem Klinikum in Portugal behandelt wurden, ergab für fast die Hälfte von ihnen keine Kontakte zu landwirtschaftlich Nutztieren oder Haustieren (Torres et al., 2014). In den Niederlanden konnten Feingold et al., (2012) zeigen, dass Bewohner von Regionen mit hoher Nutztierhaltungsdichte, unabhängig von deren eigenen Tierkontakten, signifikant häufigere Kolonisationsraten mit LA-MRSA CC398 aufwiesen. Zudem zeigen zwei 2012 durchgeführte Untersuchungen unter Patienten niederländischer Krankenhäuser, dass unter den dort behandelten Patienten mit LA-MRSA-Nachweis 15% bis 70% keine anamnestischen Angaben zu Nutztierkontakten machen konnten. In einer in der Region Münsterland durchgeführten Fall-Kontroll-Studie bestätigen sich dieser Tendenzen: hier gaben 62% der in einem Universitätsklinikum behandelten und mit LA-MRSA CC398 kolonisierten Patienten an, beruflich bedingten direkten Kontakt zu Schweinen zu haben, weitere 19% hatten Kontakt zu Rindern rund 19% zu Pferden, wie bei Köck et al., (2009) nachzulesen ist. Allerdings konnte in dieser retrospektiven Untersuchung bei 31% der Patienten mit CC398-Nachweis kein Kontakt zu landwirtschaftlichen Nutztieren erhoben werden.

Von den im Zeitraum 2013 -2015 im NRZ für Staphylokokken und Enterokokken typisierten MRSA-Isolaten lag der Anteil unter allen MRSA-Klonen für LA-MRSA CC398 bei 26%. Bis auf einen betroffenen Patienten gab es in der anamnestischen Aufarbeitung keine Exposition zur Tiermast. Unter den untersuchten Isolaten gab es lediglich einen Nachweis auf Vorhandensein des Immun-Evasions-Genclusters. Dies deutet darauf hin, dass diese Isolate nicht mit einer Etablierung von LA-MRSA CC398 als nasaler Besiedler bei Menschen, unabhängig von Nutztierkontakten, in Verbindung stehen.

Infektionen beim Menschen

LA-MRSA sind als asymptomatische Besiedler bei Menschen mit direktem Tierkontakt weit verbreitet. Sie besitzen eine grundsätzliche Pathopotenz wie S. aureus und können die gleichen vielgestaltigen Krankheitsbilder verursachen (Witte et al., 2007). Außerhalb der Krankenhäuser sind es überwiegend tiefgehende Haut-Weichgewebeinfektionen, die einer chirurgischen Behandlung bedürfen (van Cleef et al., 2011, b) und betreffen vorwiegend Personen mit direkter beruflicher Exposition, gelegentlich deren Familienangehörige. Als MRSA aus tiefgehenden Haut-Weichgewebeinfektionen, die außerhalb von Krankenhäusern auftreten, nehmen LA-MRSA dabei einen Anteil von 10 -15% ein (Cuny und Layer, 2011, Layer et al., 2013). Bisher sind diese Infektionen nicht häufig.
LA-MRSA können jedoch durch kolonisierte Personen in stationäre Pflegeeinrichtungen eingetragen werden und ausgehend von der asymptomatischen Besiedlung nosokomiale Infektionen verursachen, wie tiefgehende Wundinfektionen nach Hüftgelenkersatz, Lungenentzündung bei künstlich beatmeten Patienten oder Sepsis (Witte et al., 2007). Bei einer Netzwerk-Studie im Süden Brandenburgs, in die 13.855 Patienten inkludiert waren, lag die Nachweishäufigkeit für LA-MRSA CC398 im Rahmen dieses prästationären Eingangsscreenings bei 0,08% (Juretzek et al., 2011). In der Ems-Dollart Region in Nordrhein-Westfalen hingegen, mit einer sehr hohen Dichte an industriellen Schweinemastanlagen, stieg der Anteil von LA-MRSA CC398 unter allen bei Aufnahmescreening erfassten MRSA (bei 1,6% der Patienten) von 14% im Jahr 2008 auf 23% im Jahr 2011 (Köck et al., 2013). Dem entsprach auch der Anstieg des Anteils von allen aus oberflächlichen Wundinfektionen detektierten LA-MRSA von 7% auf 10% im gleichen Untersuchungszeitraum. Für MRSA-Nachweise aus klinischen Materialien im gleichen Zeitraum lag der Anteil für LA-MRSA sogar bei 8% für Blutkultur-Isolate, 11% aus tiefgehenden Wundabstrichen und 14% aus tiefen respiratorischen Sekreten (Köck et al., 2011, Köck et al., 2013). Für Deutschland insgesamt gesehen lag der Anteil von LA-MRSA CC398 an allen untersuchten MRSA aus nosokomialen Infektionen bei 2,4% (Layer et al., 2012). In einer Stichprobe von MRSA-Isolaten aus Blutkulturen aus dem gesamten Bundesgebiet lag der Anteil von LA-MRSA bei 1,7 % (Stichprobe unter 467 MRSA aus Blutkulturen als Einsendungen an das Nationale Referenzzentrum für Staphylokokken und Enterokokken für 2011). Die Ausbreitung im Krankenhaus (Mensch-Mensch; Mensch-Umgebung-Mensch) erfolgt im Unterschied zu den HA-MRSA bisher nur selten (Wassenberg et al., 2011). Dass jedoch auch eine Ausbreitung in kurativen Einrichtungen möglich ist, zeigt ein Cluster in einem Krankenhaus in den Niederlanden (4 behandelte Patienten mit Besiedlung zeitgleich mit einem Nachweis eines infizierten Ulcus cruris) sowie zwischen Altenheimbewohnern in einem Pflegeheim (Wulff et al., 2008).

Klonale Linien (ST) und klonale Komplexe (CC) von S. aureus bei Menschen und Tieren. Quelle: Cuny et al., 2010, Fitzgerald, 2012, Pantosti, 2012 Klonale Linien (ST) und klonale Komplexe (CC) von S. aureus bei Menschen und Tieren Quelle: Cuny et al., 2010, Fitzgerald, 2012, Pantosti, 2012; * Einzelnachweise (Cuny und Witte, 2011/2012, unveröffentlicht)



Klonale Linien (ST) und klonale Komplexe (CC) von S. aureus bei Menschen und Tieren Quelle: Cuny et al., 2010, Fitzgerald, 2012, Pantosti, 2012; * Einzelnachweise (Cuny und Witte, 2011/2012, unveröffentlicht)

Risikoeinschätzung für den Menschen

Nach bisheriger Datenlage (Stand 2016 ) sind LA-MRSA (CC398) als ein potenzielles Risiko für Infektionen des Menschen, insbesondere mit direkter Exposition zur industriellen Tiermast, einzuschätzen. Erste Beobachtungen, die auf eine Verbreitung von Mensch zu Mensch in der Bevölkerung hindeuten, bedürfen erhöhter Aufmerksamkeit. Als Infektionserreger sind sie nicht weniger virulent als andere MRSA, unterscheiden sich jedoch von HA-MRSA in ihrem epidemischen Auftreten hinsichtlich der Verbreitung in Einrichtungen des Gesundheitswesens. Die Ausbreitung im Krankenhaus selbst (Mensch → Mensch, Mensch → Umgebung → Mensch) erfolgt im Unterschied zu den HA-MRSA bisher nur selten. Eine niederländische Studie kam zu dem Ergebnis, dass LA-MRSA CC398 im Vergleich zu klassischen Krankenhaus-assoziierten (HA-) MRSA-Klonen eine 5,9-fach geringere Transmissionswahrscheinlichkeit in Krankenhäusern aufwiesen (Wassenberg et al., 2011). Mögliche Gründe könnten sein, dass die Nachweisraten für LA-MRSA häufig aus der bereits bei Aufnahme in Krankenhäusern bestehenden Besiedlung stammt. Weiterhin weisen die von LA-MRSA betroffenen Patienten selten prädisponierende Vorerkrankungen auf oder bedürfen einer intensiv-stationären Betreuung, womit die Behandlungs-assoziierten Kontakte geringer sind.

Es gilt als erwiesen, dass sich LA-MRSA CC398 aus Methicillin-empfindlichen S. aureus (MSSA) als Vorläufer, mit Herkunft beim Menschen, entwickelt haben. Bei der Wirts-Adaptation an Tiere haben sie mobile genetische Elemente als Teil ihres Genoms verloren und wiederum andere erworben (Fitzgerald, 2012). Ein derartiger Gen-Austausch ist in beide Richtungen vorstellbar, womit LA-MRSA aufgrund ihrer sehr weiten Verbreitung bei Tieren zu einer gesundheitlichen Bedrohung für den Menschen avancieren können. Bestimmte MSSA des klonalen Komplexes CC398, die zur Methicillin-empfindlichen „Vorläufer-Population“ gehören und den spa-Typ t571 zeigen, haben offensichtlich ein hohes pathogenes Potential im Hinblick auf Sepsis und tiefgehende Wundinfektionen. (Beobachtungen in den USA; Uhlemann et al., 2012) und traten auch in Frankreich und Belgien auf. In Deutschland sind sie noch selten (Cuny et al., 2013). MSSA CC398 können durch Aufnahme eines Prophagen die Fähigkeit zur Bildung von Panton-Valentin-Leukozidin (lukPV) erwerben und damit verstärkt tiefgehende Haut-Weichgewebeinfektionen verursachen. Derartige Isolate sind in China verbreitet (Zhao et al., 2012), traten jedoch auch schon vereinzelt in Deutschland auf. Die bisher in Deutschland nachgewiesenen MSSA und MRSA von Typ CC389 mit lukPV gehören zur „Vorläufer-Population“ und stehen nicht im Zusammenhang mit Tieren (Cuny et al., 2015). Einen deutlichen Hinweis auf die „Anpassung“ von LA-MRSA CC398 an den Menschen ist der Wiedererwerb des Immun-Evasions-Gen-Clusters (IEC). IEC ist typisch für S. aureus-Stämme vom Menschen (98%) und als Bestandteil von Prophagen gut übertragbar. Das Vorhandensein von IEC stellt keine Voraussetzung für die Pathopotenz dar, ist aber wahrscheinlich für eine permanente nasale Besiedlung beim Menschen verantwortlich. MSSA CC398 haben IEC auf dem Weg zum Tier, wo sie die Methicillinresistenz erwarben und zum LA-MRSA CC398 wurde, verloren. Der Wiedererwerb von IEC (Nachweise bei ~10% der „pferdespezifischen Subpopulation-CC398“ mit 61 positiven Isolaten von Pferden und 47 von Tierärzten) infolge des Kontaktes mit S. aureus-Stämmen vom Menschen (wechselseitige Transmission Mensch-Tier) ist Ausdruck der Readaptation an den Menschen (Cuny et al., 2016a).Wir fanden IEC auch bei ~20% der Isolate aus Infektionen beim Menschen, die der Livestock-assoziierten Subpopulation zugeordnet wurden (Cuny et al., 2015a).

Wenn bisher noch selten nachgewiesen, erfordert das Auftreten der zwischen Staphylokokken übertragbaren Resistenz gegen Linezolid, einem Antibiotikum, das der Behandlung von schweren MRSA-Infektionen vorbehalten sein sollte, besondere Aufmerksamkeit Das Auftreten der Linezolid-Resistenz wurde erstmalig in Koagulase-negativen Staphylokokken (KNS) von Masttieren beobachtet. Inzwischen wurden derartige Isolate aus der nasalen Besiedlung eines Landwirtes sowie bei Tierärzten und deren Familienangehörigen detektiert (Cuny et al., 2016b). Diese vom cfr -Gen vermittelte Resistenz beruht auf Di-Methylierung der 23S rRNA in der Position A2503 und ist bei Staphylokokken von Tieren schon seit längerem bekannt (Kehrenberg et al., 2005). Die Veränderung am Peptidyltransferase-Zentrum der großen ribosomalen Untereinheit führt zum sogenannten PhLOPS–Phänotyp mit Resistenz gegenüber Phenicolen, Lincosamiden, Oxazolidinonen, Pleuromutilinen und Streptogramin A. Bereits 2008 wurde ein LA-MRSA CC398 mit übertragbarer Linezolid-Resistenz bei einem Schwein gefunden (Kehrenberg et al., 2009) und im Sommer 2010 bei einem Schweinemäster aus dem Nürnberger Raum im Zusammenhang mit einer schweren Beatmungspneumonie nachgewiesen (Cuny et al., 2016b). Aus einem Krankenhaus in Madrid wurde über das gehäufte Auftreten von Infektionen mit einem Linezolid-resistenten HA-MRSA berichtet (Sanchez-Garcia et al., 2010).

Präventionsmaßnahmen

Basierend auf Ergebnissen von Prävalenzstudien sowie aufgrund der insgesamt geschilderten Datenlage erfolgte eine Erweiterung der Empfehlung für ein Screening auf nasale Besiedlung mit MRSA bei Risikopatienten um den Personenkreis mit direkten beruflichen Kontakten zu landwirtschaftlichen Nutztieren (KRINKO/RKI, 2008). Hinsichtlich des umsichtigen Umgangs mit rohem (Geflügel-)Fleisch wird auf die Empfehlungen des Bundesinstituts für Risikobewertung (BfR) hingewiesen ("Fragen und Antworten zu Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA)", Link siehe unten).

Bedeutung für die Praxis

LA-MRSA CC398 erweisen sich in Regionen mit einer hohen Dichte an Schweinemastanlagen zunehmend als ein wichtiger Erreger von Infektionen (Köck et al., 2013, Van Alen et al., 2016). Der Nachweis im Zusammenhang mit tiefgehenden Haut-Weichgewebeinfektionen, die außerhalb von Krankenhäusern erworben wurden, unterstreicht die Notwendigkeit der mikrobiologischen Diagnostik in diesen Fällen.

Weitere Forschung

Es besteht die Notwendigkeit, durch molekulare Typisierung und weitere Genom-basierte Analyse Isolate im Rahmen interdisziplinär angelegter Studien genau zu charakterisieren, um rechtzeitig erkennen zu können, ob eine weitere Anpassung an den Menschen und die Aufnahme weiterer Virulenz-assoziierter Gene erfolgen. Der vom BMBF geförderte interdisziplinär angelegte Forschungsverbund „MedVet-Staph“ bearbeitet das Auftreten und die Verbreitung von S. aureus im Allgemeinen und von MRSA als Zoonose-Erreger im Besonderen sowie die damit im Zusammenhang stehenden Erreger-Eigenschaften. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der wechselseitigen Übertragung zoonotischer S. aureus-/MRSA-Stämme zwischen Mensch und Tier im Sinne des „One World-One Health“ Ansatzes. Verschiedene Konsortien innerhalb dieses Forschungsverbundes (Förderperiode: 2010-2016) untersuchen die Erregereigenschaften bezüglich der Virulenz, Pathogenität, Antibiotikaresistenz und Wirts-Zell-Interaktion, aber ebenso die Mechanismen ihrer Übertragung. In Verbindung damit werden die evolutionären Veränderungen dieser Erreger erfasst, die auch Aussagen hinsichtlich des zoonotischen Potenzials von S. aureus/ MRSA, bezüglich der gesundheitlichen Auswirkungen von Mensch und Tier, ermöglichen. Aufgrund der Untersuchung von Mechanismen zur Verbreitung von S. aureus/ MRSA werden Maßnahmen zur Vermeidung der Weiterverbreitung dieser Erreger erarbeitet, damit zielgerichtet das Eintragsrisiko über die Lebensmittelkette sowie innerhalb der Einrichtungen des Gesundheitswesens unterbunden werden kann. Primäres Ziel dieses Forschungsverbundes ist ein Erkenntnisgewinn, der unmittelbar der Entwicklung rationaler und evidenzbasierter Empfehlungen für Surveillance und Prävention von Erregern mit zoonotischem Potential dient, einschließlich der sich daraus ableitenden weiterführenden diagnostischen Maßnahmen und Methoden. Viele der in dieser Übersicht vorgestellten Daten sind aus diesem Forschungsverbund hervorgegangen (Köck et al., 2014). Dies betrifft vor allem die Studienergebnisse zur weite Verbreitung von LA-MRSA CC398 bei industriell gehaltenen Tieren, die zunehmenden Nachweise aus Infektionen in Tierkliniken sowie die Übertragung auf den Menschen und hier die Einschätzung als Infektionserreger. Wichtig sind dabei die Beobachtungen, dass der Anteil von LA-MRSA CC398 an allen MRSA-Infektionen beim Menschen (Wundinfektionen, Pneumonie, Sepsis) in Deutschland allgemein bei ~2% liegt, in Gegenden mit einer hohen Dichte von Tiermastanlagen jedoch auf bis zu 10% anstieg. In bis zu 38% der Fälle können keine direkten Tierkontakte nachgewiesen werden, weshalb auch andere Übertragungswege wahrscheinlich sind. Das gehäufte Auftreten von MRSA in Tierkliniken und die Häufigkeit der nasalen Kolonisation mit MRSA bei Tierärzten erfordern dort effektivere Präventionsmaßnahmen. Gerade die Daten aus den Tierkliniken unterstreichen die Notwendigkeit des „One-Halth“- Ansatzes zur Klärung dieser Problematik. Weiterhin erfolgten eine umfangreiche Analyse des Reservoirs an Antibiotika-Resistenzgenen bei Staphylokokken von Tieren und wie am Beispiel der übertragbaren Linezolid-Resistenz (plasmidlokalisiertes cfr-Gen), auch Studien zur möglichen Übertragung zwischen Tieren und Menschen. Auch hier ist der „One Health“ - Ansatz gefordert. Im Rahmen des Forschungsverbundes wurden PCR- basierte Methoden für die schnelle Unterscheidung von Subpopulationen innerhalb des klonalen Komplexes CC398 sowie zur Identifizierung der Homologe des mec-Gens etabliert.

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ESBL-bildende Enterobacteriaceae bei Mensch und Tier

Dr. Yvonne Pfeifer, Prof. Dr. Wolfgang Witte, PD Dr. Guido Werner, Robert Koch-Institut

ESBL steht für Extended-Spektrum β-Laktamase, eine Antibiotikaresistenz-Eigenschaft gram-negativer Infektionserreger. Die β-Laktamasen sind bakterielle Enzyme, die β-Laktam-Antibiotika hydrolysieren und damit unwirksam machen. Rückblickend betrachtet betraf dies zunächst und in den 1960er Jahren beginnend die „klassischen“ Penicilline (Ampicillin, Carbenicillin), später, nach 1974, dann auch die Acylureidopenicilline (Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin). Die Gene für diese β-Laktamasen sind zumeist auf Plasmiden lokalisiert, welche zwischen Bakterien ausgetauscht werden können, was letztendlich die weite Verbreitung dieser Enzyme ermöglicht. Heute sind mehr als 50% aller aus ambulant erworbenen, unkomplizierten Harnwegsinfektionen isolierten Escherichia coli-Isolate resistent gegen Ampicillin [1].

1978 wurde Cefotaxim als erstes der sogenannten neueren Cephalosporine (3. und 4. „Generation“ innerhalb dieser Substanzgruppe) in die antibakterielle Chemotherapie eingeführt. Seit 1986 wurde zunächst vereinzelt, dann zunehmend über das Auftreten von Enterobacteriaceae-Isolaten mit Resistenz gegen diese neueren Cephalosporine berichtet. Die nähere Analyse ergab, dass bereits weit verbreitete β-Laktamasen durch Aminosäureaustausche infolge von Mutationen auch neuere Cephalosporine hydrolysieren konnten [2]. Diese β-Laktamasen haben somit ein erweitertes Substratspektrum (engl. „extended spectrum“) im Vergleich zu ihren Vorläufern, daher der Name ESBL.

In den 1990er Jahren traten dann Enterobacteriaceae mit phänotypischen ESBL-Eigenschaften und damals neuen β-Laktamasen, den CTX-M-Enzymen auf. Diese Enzyme sind zwar mit den konventionellen ESBL verwandt, die sie kodierenden Gene stammen allerdings aus anderen Bakterien (Kluyvera spp.), von denen aus sie mehrfach und unabhängig voneinander auf Enterobacteriaceae, insbesondere die Spezies Escherichia coli (E. coli) und Klebsiella pneumoniae übertragen wurden [3]. Auch die ESBL-Gene der CTX-M-Gruppe sind „mobil“, d.h. sie liegen auf verschiedenen Plasmiden. Es handelt sich hierbei vor allem um Plasmide, die einen breiten Wirtsbereich besitzen (d.h. sie können zwischen unterschiedlichen Enterobacteriaceae-Arten übertragen werden) und die oft noch weitere Resistenzgene tragen, die Resistenzen gegen andere Antibiotika vermitteln.

Vorkommen von ESBL-bildenden Darmbakterien beim Menschen

Seit 2004 wird europaweit und auch in Deutschland ein deutlicher Anstieg der Häufigkeit von Enterobacteriaceae mit ESBL in mikrobiologisch-diagnostischen Proben beobachtet. In E. coli ist die ESBL-Bildung eng mit der Resistenz gegenüber 3. Gen. Cephalosporinen, insbesondere Cefotaxim, assoziiert, d.h. mehr als 90% der Cefotaxim-resistenten Isolate sind ESBL-Bildner. In Deutschland stieg bei E. coli aus Blutkulturen der Anteil ESBL-positiver bzw. Cefotaxim-resistenter Isolate von 1,7% im Jahr 2002 auf 10,5% im Jahr 2014 [4]. Das am RKI lokalisierte Antibiotikaresistenz-Surveillance-System ARS (https://ars.rki.de) zeigte einen deutlichen Anstieg der Cefotaximresistenz für E. coli-Nachweise im Krankenhaus allgemein (6,5 % in 2008; 12,6% in 2014), auf Intensivstationen (9,7% in 2008; 16,4% in 2014) und auch im ambulanten Bereich (2,9% in 2008; 7,5% in 2014). Diese Entwicklung ist verbunden mit der weltweit beschriebenen Verbreitung von ESBL der CTX-M-Gruppe [3].

Für die Bestimmung der Häufigkeit und geografischen Verteilung von ESBL in Deutschland wurde am RKI in den Jahren 2004, 2008 und 2011 eine repräsentative Stichprobe von phänotypisch ESBL-positiven E. coli-Isolaten untersucht [5]. In den Proben wurden zu mehr als 90% CTX-M-Enzyme als Resistenzursache identifiziert; Variante CTX-M-15, welche Cephalosporine der 3. Generation besonders effektiv hydrolysieren kann, war besonders häufig (> 50% aller CTX-M-ESBL); die zweithäufigste Variante war CTX-M-1 (>30% aller CTX-M-ESBL).

Insbesondere E. coli mit ESBL sind nicht nur als Infektionserreger in Krankenhäusern verbreitet, sie können auch bei ambulant-erworbenen Infektionen auftreten, u.a. bei Harnwegsinfektionen. Eine bestimmte klonale Line, benannt als E. coli Sequenztyp 131 (ST131), stellte in einer Deutschland-weit durchgeführten Untersuchung einen Anteil von 30-40% bei Isolaten aus nosokomialen Infektionen bzw. ambulanten Harnwegsinfektionen [6]. E. coli-ST131 ist häufig mit der ESBL-Variante CTX-M-15 sowie zusätzlicher Resistenz gegenüber Fluorchinolonen (z.B. Ciprofloxacin) assoziiert und ist insgesamt weltweit der dominante Sequenztyp im humanmedizinischen Bereich [7]. Neue Studien deuten darauf hin, dass der Erfolg von E. coli-ST131 nicht nur allein auf der Selektion durch Antibiotikaeinsatz im humanmed. Bereich beruht sondern dass verschiedene Stammeigenschaften eine wirtspezifische Kolonisation ermöglichen [8].

Cephalosporin-empfindliche E. coli und andere Enterobacteriaceae sind Bestandteil der normalen Darmflora des Menschen, der Säugetiere, Vögel und Reptilien. Eine Besiedelung mit oral aufgenommenen ESBL-bildenden E. coli ist grundsätzlich möglich, wie Erkenntnisse aus Studien bei Reiserückkehrern [9] oder im Rahmen von Lebensmittelassoziierten Ausbrüchen zeigen [10]. Die Dauer der anschließenden Kolonisation kann mehrere Monate betragen und wird z.T. von Selektionsdruck durch interkurrente Antibiotikaanwendungen mitbestimmt.

Die Resistenzdaten von ARS im ambulanten Bereich und verschiedene Studien in Deutschland, wie z.B. ein ESBL-Screening bei Patientenaufnahme in Krankenhäuser [11] bzw. ein ESBL-Screening bei Altenheimpatienten [12] und gesunden Probanden [13], deuten darauf hin, dass auch E. coli mit ESBL als Darmbesiedler bei ca. 6% der Menschen in der gesunden Bevölkerung vorhanden sind. Über diese asymptomatischen Träger gelangen ESBL-bildende Keime in Krankenhäuser, doch aus einer solchen Darmbesiedlung entwickelt sich nicht unbedingt eine Krankenhausinfektion. Dies ist nur der Fall, wenn dafür bestimmte (Prä-)Dispositionen von Seiten der Patienten vorhanden sind. Es ist bekannt, dass die ESBL-Gene im Darm zwischen verschiedenen E. coli-Stämmen ausgetauscht oder auf weitere Enterobacteriaceae-Spezies übertragen werden und sich auf diese Weise weiter verbreiten können [3].

Vorkommen von ESBL-bildenden Darmbakterien bei (Mast)-Tieren

Resistenzen entwickeln sich im Wechselspiel von genetischen Ereignissen und Selektion. Genetische Ereignisse sind Mutationen oder die Aufnahme von Resistenzgenen aus der Umgebung. Selektion bedeutet, dass bei der Anwendung von Antibiotika solche Bakterienstämme überleben, die eine Resistenz besitzen. Daher breiten sich Bakterien mit Resistenzeigenschaften vor allem dort aus, wo der Selektionsdruck zugunsten der Resistenz infolge des Antibiotikaeinsatzes hoch ist. Das sind neben Krankenhäusern auch Anlagen der industriellen Tiermast.

In Deutschland wurden im Januar 2012 erste Ergebnisse von ESBL-Untersuchungen in verschiedenen Beständen (Schwein, Rind, Geflügel) veröffentlicht, die im Rahmen des interdisziplinären BMBF-geförderten Forschungsverbundes RESET durchgeführt werden (www.reset-verbund.de). Danach wurden im Großteil der Schweine bzw. Geflügelbestände ESBL-E. coli (darunter ein hoher Anteil CTX-M-ESBL) nachgewiesen [14, 15]. Allerdings war die in E. coli beim Menschen häufigste Variante CTX-M-15 beim Tier nur sehr selten nachweisbar [16]. Insbesondere in Geflügelbeständen wurden nicht nur ESBL sondern auch Plasmid-vermittelte AmpC-Beta-Laktamasen des Types CMY (Anteil bis zu 20%) als Ursache der Dritt-Generations-Cephalosporin-Resistenz identifiziert [14]. Eine schwedische Studie zeigte, dass die Ursachen hierfür in den Zuchtlinien liegen und sich die CMY-E. coli Besiedlung ausgehend von den Großelterngenerationen durch die gesamte Produktionskette zieht [17].

ESBL-Infektionen werden in der Humanmedizin sehr oft und erfolgreich mit Carbapenemen behandelt. Eine schleichende Zunahme Carbapenem-resistenter Enterobacteriacae, deren Ursache oft die Bildung spezieller β-Laktamasen - sog. Carbapenemasen - ist, wird weltweit seit mehr als 10 Jahren mit Besorgnis beobachtet [18]. Im Jahr 2011 wurden erstmals Carbapenemase-produzierenden E. coli und Salmonella in deutschen Nutztierbeständen identifiziert [19]. Es handelte sich um einzelne Isolate aus Mastanalagen für Schweine und Geflügel, die die Metallo-Beta-Laktamase VIM-1 produzierten. Dabei zeigten sich die Schwierigkeiten in der Diagnostik solcher Isolate, denn die MHK-Werte für Imipenem lagen nur im intermediären Bereich. Isolate aus der Humanmedizin sind dagegen oft voll Carbapenem-resistent, da weitere Resistenzmechanismen, neben der Carbapenemase-Bildung, dazu beitragen. Carbapenem-resistente Stämme sind zugleich gegen eine Vielzahl anderer β-Laktam-Antibiotika resistent und können daher durch deren Einsatz selektiert und in ihrer Verbreitung gefördert werden [18].

Dem NRZ für gramnegative Krankenhauserreger wurden im Jahr 2014 fast 4.800 Isolate aus Laboratorien aus ganz Deutschland zur Abklärung einer verminderten Empfindlichkeit gegen Carbapeneme eingesandt. Eine Carbapenemase fand sich bei 2.522 Isolaten [20]. Die häufigsten Carbapenemasen in Enterobacteriaceae sind OXA-48, KPC, VIM und NDM. Ein Teil der betroffenen Patienten war vorher im Ausland hospitalisiert oder war Reiserückkehrer aus einem Land mit hoher Prävalenz Carbapenem-resistenter Erreger. Es wurden in den letzten Jahren mehrere Ausbrüche durch Carbapenemase-bildenden Bakterien, insbesondere verursacht durch KPC-bildende Klebsiella pneumoniae, gemeldet. Da Besiedlungen mit diesen multiresistenten Erregern nicht in allen Krankenhäusern konsequent gesucht und verfolgt werden, ist eine regionale Verbreitung Carbapenemase-bildender Stämme oder der entsprechenden Resistenzgene möglich [21, 22]. Bei Haustieren in Deutschland wurden in 2012 über die ersten OXA-48 Carbapenemase-bildenden E. coli bzw. K. pneumoniae berichtet. Eine Übertragung von Mensch zu Tier wird hier als Ursache diskutiert [23].

Übertragung von ESBL-bildenden Darmbakterien vom Tier auf den Menschen

Die Verbreitung übertragbarer Antibiotikaresistenzgene zwischen Menschen und Masttieren ist schon seit Längerem bekannt [24]. Anders als bei Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) erfolgt die Aufnahme von Darmbakterien, wie ESBL-bildende E. coli, vorrangig über den fäkal-oralen Weg. Hinsichtlich des umsichtigen Umgangs mit rohen Lebensmitteln wie Salat und rohem (Geflügel-) Fleisch wird auf die Empfehlungen des Bundesinstituts für Risikobewertung [25] hingewiesen.

Grundsätzlich ist sowohl die Übertragung des ESBL-bildenden Stammes als auch die Weitergabe des ESBL-Gen-tragenden Plasmides denkbar. Untersuchungen zu ESBL-bildenden Salmonellen zeigen, dass die Durchfallerkrankungen des Menschen zumeist durch die direkte Übertragung eines Salmonellen-Stammes vom Tier(produkt) verursacht werden. Da ESBL-Bildung bei Salmonellen insgesamt sehr selten vorkommt (<1%), ist es jedoch möglich, dass diese ESBL-Gene von resistenten E. coli-Stämmen, die den Darm von Tier oder Mensch besiedeln, erworben wurden. [26, 27]. Studien aus den Niederlanden belegen, dass ESBL-E. coli von Hühnerfleischprodukten z.T. die gleichen Eigenschaften (ähnliche Resistenzplasmide oder ähnliche E. coli-Stämme) aufweisen, wie ESBL-E. coli aus Infektionen bei Menschen [28, 29]. Außerdem wurden bei Menschen mit Tätigkeit in Schweinemastanlagen sehr ähnliche ESBL-E. coli als Darmbesiedler gefunden, wie bei den entsprechenden Masttieren [30]. In Schweden wurde gezeigt, dass bei E. coli von importiertem Mastgeflügel mit der AmpC-β-Laktamase CMY-2 das entsprechende Gen auf den gleichen Plasmiden lokalisiert war wie bei CMY-2 positiven Stämmen aus Infektionen vom Menschen [31]. Bei ESBL-E.coli von Geflügelfleischproben, die in Deutschland untersucht wurden, war die β-Laktamase vom Typ CTX-M-1 am häufigsten vertreten; bei ESBL-E. coli vom Menschen beträgt dieser Anteil ~30% [32, 33]. Derzeit konzentrieren sich die weiteren Analysen auf den Vergleich von ESBL-E. coli Stämmen von Mensch und Tier. Der beim Menschen sehr häufig vorkommende Sequenztyp E. coli-ST131 wurde in mehreren Fällen auch bei Haustieren und auch Wildtieren nachgewiesen; bei Nutztieren ist er jedoch sehr selten. Daher wird vermutet, dass der Erfolg dieses ESBL-bildenden Sequenztypes sowohl auf der Anpassung an den Menschen und auf die Selektion durch Antibiotika im humanmedizinischen Bereich beruht [6, 7]. Weitere ESBL-bildende Sequenztypen, wie E. coli-ST410, E. coli-ST10 oder E. coli-ST38 kommen zu ähnlichen Anteilen bei Mensch und Tier vor [6, 34], weshalb derzeit weitere Genom-Vergleiche erfolgen, um beurteilen zu können in welchem Ausmaß das Vorkommen von ESBL-Bildnern beim Nutztier zur Verbreitung von ESBL-Bildnern beim Menschen beiträgt.

Der Erwerb von ESBL-Bildnern als Besiedler durch den Menschen ist offensichtlich vielgestaltig. ESBL-E. coli wurden z.B. auch als Besiedler bei Vegetariern in gleicher Häufigkeit wie bei der Bevölkerung in Deutschland allgemein nachgewiesen [35]. Dies überrascht nicht, da auch von ESBL-Nachweisen auf Gemüse berichtet wurde [36, 37]. Ein weiterer Eintrag von ESBL-bildenden Keimen in Gewässer und deren Bewohner ist möglicherweise verursacht durch die Düngung der Äcker mit kontaminierter Gülle von Tier und Mensch [38, 39]. In diesem Zusammenhang ist auch auf die mögliche Verbreitung von ESBL-E. coli durch Vögel mit einem größeren Aktionsradius, wie z.B. Saatkrähen, hinzuweisen [40].

Der Transport ESBL-bildender E. coli als unauffällige Darmbesiedlung erfolgt sehr schnell über ganze Kontinente. Wie eine aktuelle Studie aus Deutschland gezeigt hat, können ESBL-E. coli auch durch Reisetätigkeit erworben werden, so gab es Nachweise bei 30% der Reiserückkehrer aus Asien, die vorher diesbezüglich negativ waren [9]. In Deutschland wird die Frage der Verbreitungswege ESBL-bildender Keime gegenwärtig schwerpunktmäßig im Rahmen des durch das BMBF-geförderten Verbundprojektes RESET bearbeitet, an dem sowohl Human- als auch Veterinärmediziner mitwirken (www.reset-verbund.de). Unbekannt ist bisher noch, ob die Übertragung von Enterobacteriaceae mit ESBL zu einer vorübergehenden oder auch ständigen Besiedlung mit ESBL-bildenden Enterobacteriaceae führt und was die Ursachen für diese sind.

Wenn die Häufigkeit der Resistenz gegen neuere Cephalosporine weiter ansteigt, dann bleiben infolge der Mehrfachresistenz gegen weitere Antibiotika letztlich nur noch die Carbapeneme zur Behandlung im Falle einer Infektion. Allerdings zeichnen sich auch mit dem Erwerb von Carbapenemresistenzen bedrohliche Resistenzentwicklungen ab, die zu Infektionen führen, die letztlich kaum mehr antibiotisch zu behandeln sind [18, 41]. Neue Antibiotika für die Behandlung von Infektionen mit derart resistenten Erregern sind gegenwärtig nicht in Sicht; es wird derzeit auf alte Substanzen, wie das Colistin, zurückgegriffen. Der häufige Nachweis von E. coli mit plasmid-vermittelter Colistinresistenz bei Nutztieren und bei Fleischprodukten in China und in geringem Anteil (~1%) auch bei Isolaten aus Infektionen beim Menschen [42] erregte Ende 2015 international große Aufmerksamkeit und initiierte Untersuchungen in vielen Ländern. In Deutschland wurden in ersten Untersuchungen bereits einzelne ESBL-E. coli vom Schwein aber auch ein multiresistentes klinisches Isolat mit dieser Colistinresistenz gefunden [43]. Dieses aktuelle Beispiel weist auf das dringende Erfordernis einer interdisziplinär angelegten, strengen Überwachung der Resistenzsituation und die Erforschung der zugrunde liegenden Mechanismen und Verbreitungswege resistenter Erreger bei Mensch und Tier hin. Daraus abzuleitende Maßnahmen zur Prävention der weiteren Verbreitung und der Verminderung des antibiotischen Selektionsdruckes sind nicht einseitig zu betrachten und sind ein gemeinsames Anliegen von Human- und Veterinärmedizin wie es auch in der Deutschen Antibiotika-Resistenzstrategie DART dargelegt ist [44].

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Stand: 04.05.2016

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