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HIV-Serokonverterstudie am Robert Koch-Institut

Eine Studie zur Ermittlung der Einflussgrössen auf den Verlauf der HIV-Erkrankung, der Verbreitung von HIV-Subtypen sowie der Übertragung resistenter Viren  

Seit Juli 1997 wird im Fachgebiet 34, HIV/AIDS und andere sexuell und durch Blut übertragbare Erkrankungen, des Robert Koch-Institutes in Zusammenarbeit mit Projekt 11, HIV-Variabilität und Molekulare Epidemiologie, die HIV-1-Serokonverterstudie durchgeführt. Im Rahmen dieser, durch das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) geförderten Untersuchung, werden Daten zum Krankheitsverlauf HIV-infizierter Menschen mit bekanntem Serokonversionszeitpunkt (HIV-Serokonverter) erhoben und analysiert. Seit September 2006 beteiligt sich die Serokonverterstudie gemeinsam mit den Universitäten Düsseldorf und Köln sowie dem Paul Ehrlich-Institut (PEI) an einem nationalen Surveillancesystem zur Erfassung resistenter HIV-Stämme. Ziel ist es, die Entwicklung primärer HIV-Resistenzen in Deutschland in großen Kollektiven umfassend epidemiologisch und virologisch zu untersuchen und bioinformatisch zu analysieren. Ein synergistischer Effekt für therapie-relevante Erkenntnisse wird aus den vergleichenden und projekt-übergreifenden Analysen der vier Teilprojekte des Resistenzverbundes erwartet.

Hintergrund

Die HIV-Infektion ist gekennzeichnet durch einen chronischen Verlauf mit individuell sehr unterschiedlicher Dauer vom Zeitpunkt der Infektion bis zur Diagnose AIDS bzw. bis zum Tod. Für das Verständnis des natürlichen Krankheitsverlaufes, die Beurteilung der zukünftigen Entwicklung der HIV/AIDS-Epidemie, die Bestimmung möglicher Effekte der antiretroviralen Therapie (ART) sowie die Evaluation neuer Therapiestrategien ist es von großer Bedeutung, die entsprechenden Einflussfaktoren und das Ausmaß von Änderungen durch bestimmte Faktoren zu erkennen. Solche Untersuchungen können jedoch nur bei Patienten mit bekannter Infektionsdauer durchgeführt werden.

Der genaue Infektionszeitpunkt ist für die überwiegende Zahl der HIV-infizierten Patienten nicht bekannt, die Inkubations- bzw. die Überlebenszeit ist deshalb nur grob abschätzbar. Durch die Erfassung derjenigen HIV-Infizierten, bei denen der Serokonversionszeitpunkt bekannt ist, bzw. auf einen bestimmten Zeitraum eingegrenzt werden kann, ergibt sich die Möglichkeit Langzeitbeobachtungen hinsichtlich des Verlaufes der Inkubationszeit für ein Studienkollektiv durchzuführen.

Die antiretrovirale Therapie, ART, verlängert zwar die symptomfreien Zeit der HIV-Infektion, birgt aber auch das Problem der Entwicklung von Resistenzen. Die Frage nach einer zunehmenden Übertragung primärresistenter Viren ist sowohl für Neuinfizierte maßgeblich,  als auch für den Verlauf der Epidemie bedeutsam. Für die Beurteilung antiretroviraler Behandlungsstrategien ist die geno- und phänotypische Untersuchung von Resistenzmustern und deren Veränderung über die Zeit ausschlaggebend.

In Deutschland stieg die Zahl der HIV-Patienten, die eine ART erhielten, in den letzten Jahren kontinuierlich an (Kollan et al., 2005). Trotz des erfolgreichen Konzeptes der hoch aktiven antiretroviralen Therapie (HAART) ist die Entstehung und Selektion resistenter Virusvarianten, die mit einem Therapieversagen einhergehen, ein großes Problem der Langzeittherapie von HIV-Infizierten. Resistenzen können sowohl Ursache, als auch Folge eines Therapieversagens sein. Liegen Resistenzen gegen mehrere Medikamentenklassen gleichzeitig vor, sind die Therapieoptionen deutlich eingeschränkt. Resistente Viren werden unter dem Selektionsdruck antiretroviraler Medikamente zur dominanten Viruspopulation und können übertragen werden. Sie können in Abwesenheit vom sensitiven Wildtyp über Jahre in therapie-naiven Patienten bestehen. Im September 2005 wurde eine Änderung der Richtlinie zur Bewertung medizinischer Untersuchungs- und Behandlungsmethoden erarbeitet, um eine optimale Initialtherapie HIV-infizierter Patienten zu ermöglichen. Diese beinhaltet die Indikation zur genotypischen Resistenztestung bei einer HIV-Infektion von Schwangeren, bei hohen regionalen Übertragungshäufigkeiten (>10%) oder bei bestimmten Betroffenengruppen mit hohem Risiko einer Infektion mit einem resistenten Virus.  Die Kosten der HIV-Resistenztestung werden in diesen Fällen von den gesetzlichen Krankenkassen getragen.

Ziele

Die Ziele der HIV-Serokonverterstudie bestehen in:

  • der validen Schätzungen des Zeitintervalls zwischen HIV-1-Serokonversion und dem Auftreten AIDS-definierender Erkrankungen bzw. der Überlebenszeit nach HIV-1-Serokonversion;
  • der Analyse von Faktoren, die die genannten Zielvariablen beeinflussen.
  • der Untersuchung des Vorkommen und der Verbreitung von verschiedenen Subtypen in Deutschland.
  • der Bestimmung der Übertragungshäufigkeit von primärresistenten Viren im Studienkollektiv und der Frage, in wieweit eine Zunahme dieser Übertragungsfrequenz zu beobachten ist.

Aufgrund der gewachsenen Studienpopulation sowie des längeren Beobachtungszeitraums lassen sich in der 5. Förderperiode Untersuchungen hinsichtlich des klinischen Erfolgs einer resistenztest-gestützten Therapie durchführen. Des Weiteren können nun vergleichende Analysen bezüglich auftretender Resistenzen sowie des Behandlungserfolges zwischen den Studienkollektiven der therapie-naiven und der therapierten Patienten erfolgen. Zusätzlich soll die Erfassung und Analyse von genetischen Eigenschaften (HLA-, TLR-, CCR5-Poly­morphismen) und Koinfek­tionen (HBV, HCV, Syphilis) erweitert werden, um diese Marker in der Verlaufsanalyse stärker berücksich­tigen zu können.  

Die HIV-Sero­kon­verter­studie bildet gemeinsam mit der in Nordrhein-Westfalen etablierten RESINA-Kohorte (Universität Düsseldorf und Universität zu Köln) die Voraussetzung für die Langzeitbeobachtung einer definierten bundesdeutschen Kohorte und bildet so eine wichtige Datengrundlage für weiterführende Untersuchungen. Im Forschungsverbund soll die Etablierung einer nationalen Surveillance resistenter HIV vorangetrieben werden.

Methoden

In die Studie aufgenommen werden HIV-infizierte Menschen, bei denen entweder der Zeitpunkt der Serokonversion anhand eines letzten negativen und eines ersten positiven HIV-Antikörpertests im Abstand von drei Jahren eingrenzbar ist oder bei denen auf Grund definierter Laborparameter eine akute HIV-Infektion festgestellt wurde. Alle Teilnehmer sollten beim Einschluss in die Studie ihr 18. Lebensjahr vollendet haben.

Die Dokumentation der Patientendaten erfolgt auf einem kurzen Erhebungsbogen. Neben demographischen Angaben wird das Datum des letzten negativen und ersten positiven HIV-Tests, Angaben zum Infektionsweg, zur CD4-Zellzahl, zur Viruslast, zu HIV-bezogenen Diagnosen und zur antiretroviralen Therapie erfasst. Die Informationen über den Verlauf der HIV-Krankheit werden in mindestens jährlichem Abstand durch Follow-up-Erhebungen aktualisiert.

Parallel zur Datenerhebung werden bei allen Studien­teilnehmern ebenfalls in jährlichem Abstand Blutproben für spätere Untersuchungen in einer zentralen Serumbank asserviert. Einmalig wird von allen Probanden, von denen wir Blutproben erhalten, durch Sequenzierung der Virusgenome aus peripheren monozytären Zellen (Robert Koch-Institut) bzw. serologisch (Georg-Speyer-Haus, Frankfurt) der Subtyp des übertragenen HI-Virus bestimmt.

Bei Studienteilnehmern, deren zugesandte Blutprobe vor Beginn einer antiretroviralen Therapie entnommen wurde, wird das pol-Fragment von HIV mittels einer Populationssequenzierung analysiert, so dass die genotypische Resistenz gegen Protease- und Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sowie Integraseinhibitorresistenz identifiziert werden kann. Die Interpretation der identifizierten Mutationen erfolgt mittels des Stanford Interpretationsalgorithmus. Gegebenenfalls wird auch ein phänotypisches Resistenzprofil am Nationalen Referenzzentrum für Retroviren an der Universität Erlangen-Nürnberg ermittelt. Die Ergebnisse werden dem Einsender/Probanden mitgeteilt.

Weitere Informationen

HIV Drug Resistance Database

Ergebnisse

Bisher beteiligten sich 22 ambulante Klinikzentren sowie 40 Schwerpunktpraxen und 7 Gesundheitsämter aus ganz Deutschland an der Rekrutierung HIV-infizierter Personen.
Die Größe der Studienpopulation beziffert sich am 30.04.2010 insgesamt auf N = 3410. Bereinigt man die Stichprobe hinsichtlich der eindeutig identifizierbaren Medikamentenregime und hinsichtlich der Vollständigkeit der Stammdaten, erhält man eine Stichprobengröße von Nbereinigt = 2007.

Die Charakteristika der TeilnehmerInnen, ohne die Untergruppe "Hämophile", sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Charakteristika der HIV-Serokonverter
(Berichtszeitraum 01.07.1997 bis 30.04.2010)
Häufigkeit der
Angaben (n)
Anteil an der Studien-population (%)
Studienpopulationgesamt3410
bereinigt*2007100,0
GeschlechtMännlich187493,4
Weiblich132 6,6
Transsexuell M-W1 0,1
Transmissions-gruppenMänner, die Sex mit Männern haben (MSM)1692 84,3
Heterosexuelle Kontakte118 8,9
Intravenöser Drogengebrauch
(IVDU)
58 2,9
Herkunft aus Hochprävalenzländern
(HPL)
37 1,9
Berufliche Exposition6 0,3
Unbekannt / fehlende Angaben zum Risiko36 1,7
Alter bei Infektion
(in Jahren)
Median33
Minimum14
Maximum76
* entsprechend den Einschlusskriterien der Studie

Anzahl Serokonverter nach Infektionsweg und Jahr der Serokonversion (Stand Mai 2010)Abbildung 1:Anzahl Serokonverter nach Infektionsweg und Jahr der Serokonversion (Stand Mai 2010)

Aktuelle Daten zur Übertragung resistenter HIV

Von 1301 therapie-naiven Studienpatienten, die sich zwischen 1996 und 2007 infiziert hatten, stand eine Erstprobe für die Resistenzuntersuchung zur Verfügung. Bei 1276 Patienten (97%) konnte eine Resistenztestung durchgeführt werden. Der Zeitabstand zwischen der Blutentnahme für die Resistenztestung und der Infektion war bei 82% der Patienten nicht größer als ein Jahr. Die Mehrzahl der therapie-naiven Studienpatienten war männlich (95%) und deutscher Herkunft (87%). Mehr als die Hälfte lebte in Berlin (65%), 88% der therapie-naiven Patienten waren Männer, die Sex mit Männern (MSM) haben. Repräsentativ ist die Studie damit bisher für homosexuelle HIV-infizierte Männer aus Berlin.

Bei 12,4% (158/1276*) der Studienteilnehmer, bei denen eine genotypische Resistenztestung (Bestimmung der pol-Sequenz) durchgeführt werden konnte, wurden resistente HIV-Stämme identifiziert. Das heißt, bei jedem achten Studienpatienten, der sich frisch mit HIV infiziert hatte, war die Wirksamkeit von mindestens einem antiretroviralen Medikament eingeschränkt (Stand Mai 2010, aktualisierte Resistenzbewertung Bennett et al., 2009). Im Beobachtungszeitraum ist keine signifikante Zunahme der Übertragungshäufigkeit resistenter HIV zu verzeichnen und bisher auch keine Zunahme der Übertragung mehrfach resistenter Viren. Die Übertragungsrate pro Jahr liegt seit 2001 stabil zwischen 11% und 14%.

Resistenzen gegen Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI) wurden mit 8% nach wie vor am häufigsten im Studienkollektiv beobachtet, Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor-(NNRTI)- und Proteaseinhibitoren (PI)-Resistenzen wurden mit jeweils 3,5% und 3,0% Häufigkeit identifiziert. Bei 11 Studienpatienten (1,4%) wurde Resistenz gegen zwei Wirkstoffklassen identifiziert und nur in den Jahren 2002 (n=2) und 2003 (n=1) wurden Übertragungen multi-resistenter HIV beobachtet.

Bei der jüngsten Trendanalyse (1996-2007) ergab sich erstmalig ein Hinweis auf eine Abnahme der Übertragungshäufigkeit von HIV-Varianten, die ausschließlich Resistenz gegen NRTI aufwiesen (p=0,02). Jedoch zeigte sich eine Zunahme der Übertragung von HIV mit Resistenz gegen NNRTI, die alleine oder in Kombination mit weiteren Resistenzklassen gefunden wurden (p=0,07).

Die differenzielle Veränderung in den Prävalenzen von Resistenzklassen ist vermutlich durch Veränderungen im Medikamentengebrauch über die Zeit bedingt (Kollan et al., 2005). Unterschiedliche genetische Barrieren von HIV zur Resistenzentwicklung gegen NNRTI und PI sowie Unterschiede in der Replikationskompetenz (virale Fitness) resistenter HIV könnte zu den beobachteten Unterschieden beitragen.
Ein Trendvergleich von Resistenzhäufigkeiten in therapierten Patientenpopulationen hinsichtlich des Auftretens von Therapieversagen wäre hilfreich, um mögliche Ursachen für die Entwicklung primärresistenter HIV sowie deren Fähigkeit zu persistieren zu erklären.

* Bei 25 Proben konnten keine Resistenztestungen vorgenommen werden.

Abbildung 3: Prävalenz resistenter bei HIV-Serokonvertern über den Beobachtungszeitraum 1997 bis 2007Abbildung 3: Prävalenz resistenter bei HIV-Serokonvertern über den Beobachtungszeitraum 1997 bis 2007 (11%, CI 9.63-13.2)

Internationale Kooperationen

Studien mit HIV-Serokonvertern sind bereits in mehreren europäischen Ländern etabliert. Die Daten der einzelnen nationalen Erhebungen, so auch die der Serokonverterstudie, werden in einer europäischen Studie, der Concerted Action on SeroConversion to AIDS and Death in Europe (CASCADE) zusammengeführt. Diese Studie fasst die Untersuchungsergebnisse von 25 Kohorten aus 15 europäischen Ländern sowie aus Australien und Kanada zusammen und evaluiert diese. Bisher konnten dadurch mehr als 10000 Serokonverter erfasst werden.

Weiterhin beteiligt sich die HIV-1 Serokonverterstudie an dem Europäischen Netzwerk CHAIN (Collaborative HIV and anti-HIV Drug Resistance Network). Dieses Netzwerk, das sich mit allen klinischen, bioinformatischen und epidemiologischen Aspekten von HIV-Resistenz befasst besteht seit April 2009. Hier untersucht das RKI  Strukturen, die notwendig sind, um die Etablierung von HIV-Surveillance zu gewährleisten. 

Weitere Informationen

Concerted Action on SeroConversion to AIDS and Death in Europe

CHAIN - Collaborative HIV and Anti-HIV Drug Resistance Network

Studieninformationen zum Download

Wir richten die Bitte um Mitarbeit speziell an alle Ärztinnen und Ärzte, die eine aktuell erworbene HIV-Infektion diagnostizieren oder Patienten mit bekanntem Infektionszeitpunkt betreuen. Wir bitten besonders HIV-Schwerpunktpraxen, klinische Behandlungszentren und Laboratorien, uns bei der Beantwortung der wichtigen Fragestellungen der HIV-Serokonverterstudie zu unterstützen und sich rege zu beteiligen.

Für genauere Informationen zur Studie sowie für die Anforderung der Berichtsbögen wenden Sie sich bitte an:

Dr. B. Bartmeyer, Tel.: 030 - 18754-3711

P. Ghassim, Tel.: 030 - 18754-3736

K. Hartmann, MPH, Tel.: 030 - 18754-3754

Dr. O. Hamouda, MPH, Tel.: 030 - 18754-3420

Robert Koch-Institut
Abteilung für Infektionsepidemiologie
Seestr. 10
13353 Berlin

Bei Fragen zu Laboruntersuchungen und Befunden zu Resistenz und Subtypbestimmung sowie Materialabholung wenden Sie sich bitte an:

Dr. A. Hauser, Tel: 030 - 18754-2819

S. Neumann (Probentransport) Tel: 030 - 18754-2243

Stand: 30.06.2010

Ausgewählte Publikationen

  • Brown AE, Gifford R, Clewley JP, Kücherer C et al.; Concerted Action on Seroconversion to AIDS and Death in Europe (CASCADE) Collaboration (for Germany Hamouda O) (2009): Phylogenetic Reconstruction of Transmission Events from Individuals with Acute HIV Infection: Toward More-Rigorous Epidemiological Definitions.
    J. Infect. Dis. 199 (3): 427-431. mehr

  • Oh DY, Baumann K, Hamouda O, Eckert JK, Neumann K, Kücherer C, Bartmeyer B, Poggensee G, Oh N, Pruss A, Jessen H, Schumann RR (2009): A frequent functional toll-like receptor 7 polymorphism is associated with accelerated HIV-1 disease progression.
    AIDS 23 (3): 297-307. DOI:10.1097/QAD.0b013e32831fb540. mehr

  • Oh DY, Jessen H, Kücherer C, Neumann K, Oh N, Poggensee G, Bartmeyer B, Jessen A, Pruss A, Schumann RR, Hamouda O (2008): CCR5Delta32 genotypes in a German HIV-1 seroconverter cohort and report of HIV-1 infection in a CCR5Delta32 homozygous individual.
    PLoS ONE 3 (7): e2747. mehr

  • Oh DY, Taube S, Hamouda O, Kücherer C, Poggensee G, Jessen H, Eckert JK, Neumann K, Storek A, Pouliot M, Borgeat P, Oh N, Schreier E, Pruss A, Hattermann K, Schumann RR (2008): A functional toll-like receptor 8 variant is associated with HIV disease restriction.
    J. Infect. Dis. 198 (5): 701-709. mehr

  • Streeck H, Jessen H, Kücherer C et al. (2009): Epidemiologically linked transmission of HIV-1 illustrates the impact of host genetics on virological outcome.
    AIDS 23 (2): 259-262. mehr

  • Morozov VA, Morozov AV, Schürmann D, Jessen H, Kücherer C (2007): Transmembrane protein polymorphisms and resistance to T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon®) in HIV-1 infected therapy-naive seroconverters and AIDS patients under HAART-T-20 therapy.
    Virus Genes 35 (2): 167-174, Epub 18 Apr. Erratum: Virus Genes 35 (3). mehr

  • Poggensee G, Kücherer C, Werning J, Somogyi S, Bieniek B, Dupke S, Jessen H, Hamouda O for the HIV-1 Seroconverter Study Group (2007): Impact of transmission of drug-resistant HIV on the course of infection and the treatment success. Data from the German HIV-1 Seroconverter Study.
    HIV Med. 8 (8): 511-519. mehr

  • Neifer S , Somogyi S, Schlote F, Berg T, Poggensee G, Kücherer C (2006): Persistence of a sexually transmitted highly resistant HIV-1: pol quasispecies evolution over 33 months in the absence of treatment.
    AIDS 20 (17): 2231-2233. mehr

  • Pillay D, Bhaskaran K, Jurriaans S, Prins M, Masquelier B, Dabis F, Gifford R, Nielsen C, Pedersen C, Balotta C, Rezza G, Ortiz M, de Mendoza C, Kücherer C, Poggensee G, Gill J, Porter K; CASCADE Virology Collaboration (2006): The impact of transmitted drug resistance on the natural history of HIV infection and response to first-line therapy.
    AIDS 20 (1): 21-28. mehr

  • Masquelier B, Bhaskaran K, Pillay D, Gifford R, Balestre E, Jorgensen LB, Pedersen C, van der Hoek L, Prins M, Balotta C, Longo B, Kücherer C, Poggensee G et al.; on behalf of the CASCADE Collaboration (2005): Prevalence of Transmitted HIV-1 Drug Resistance and the Role of Resistance Algorithms: Data From Seroconverters in the CASCADE Collaboration From 1987 to 2003.
    J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 40 (5): 505-511. mehr

  • Duwe S, Brunn M, Altmann D, Hamouda O, Schmidt B, Walter H, Pauli G, Kücherer C (2001): Frequency of genotypic and phenotypic drug-resistant HIV-1 among therapy-naive patients of the German Seroconverter Study.
    J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 26 (3): 266-273. mehr

  • Brunn M, Altmann D, Hamouda O, Kücherer C (2000): Einflussgrößen auf den Krankheitsverlauf der HIV-Infektion - Serokonverterstudie.
    In: Norbert Brockmeyer et al. (Hrsg), HIV-Infekt: Epidemiologie, Prävention, Pathogenese, Diagnostik, Therapie, Psycho-Soziologie. Berlin, Heidelberg: Springer, pp. 133-140.

  • Collaborative Group on AIDS incubation and HIV Survival including the CASCADE EU Concerted Action (2000): Time from HIV-1 seroconversion to AIDS and death before widespread use of highly-active antiretroviral therapy: a collaborative re-analysis.
    The Lancet 355: 1131-1137.

  • CASCADE collaboration (2000): Changes in the uptake of anti-retroviraltherapy and survival in persons with known duration od HIV-infection in Europe.
    HIV Medicine 1: 224-231.

  • CASCADE Collaboration (2000): Effect of ignoring the time of HIV seroconversion in estimating changes in survival over calendar time in observational studies: results from CASCADE.
    AIDS (14): 1899-1906.

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