HIV-Inzidenzstudie
Studie zur Bestimmung der Inzidenz von HIV-Infektionen in Deutschland
Im Fachgebiet HIV/AIDS und andere sexuell oder durch Blut übertragbare Infektionen der Abteilung für Infektionsepidemiologie wird in Zusammenarbeit mit der Projektgruppe 11 (HIV-Variabilität und Molekulare Epidemiologie) seit dem 1. November 2007 die durch das Bundesministerium für Gesundheit geförderte HIV-Inzidenz-Studie durchgeführt. Die Laufzeit beträgt drei Jahre.
Zusammenfassung
Die Zeit von der Infektion bis zur Diagnosestellung ist bei HIV sehr variabel und kann viele Jahre betragen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ist es meistens nicht möglich, zwischen eine frischen (inzidenten) oder länger bestehenden Infektionen zu unterscheiden. Schätzungen zu inzidenten (frischen) Infektionen sind jedoch wichtig, um die Aktivität und Dynamik der HIV-Infektion in der Bevölkerung und insbesondere in Gruppen mit erhöhtem Risiko zu beurteilen. Zeitnahe Prävention hängt außerdem stark von Informationen zu aktuellem Risikoverhalten ab. Der BED-CEIA, ein HIV-spezifischer IgG-capture ELISA, erlaubt bei einer serologisch gesicherten HIV-Infektion mit relativ hoher Spezifität und Sensitivität die Identifizierung von frischen HIV-Infektionen (Zeitfenster bis 140 Tage vor dem Zeitpunkt der Diagnosestellung). Ein hoher Anteil frischer Infektionen spricht für hohe aktuelle Übertragungsraten. Allerdings spielen weitere Faktoren eine Rolle wie z.B. HIV-Testhäufigkeit, Risikobewusstsein, tatsächlich eingegangene Risiken und Zugang zur Diagnose. Nach Abschluss einer Pilotphase in Berlin sollen jetzt in der HIV-Inzidenzstudie bundesweit Daten zum Anteil frischer HIV-Infektionen und zu Wissen, Einstellungen, Verhalten und Praktiken bezüglich HIV/AIDS gesammelt werden. Die Datensammlung erfolgt anonym und unverbunden. Die Studie wird in Kooperation mit etwa 90 Laboren sowie Praxen, Kliniken, Gesundheitsämtern und Beratungsstellen in sechs Regionen in Deutschland durchgeführt. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse der Studie zur Verbesserung der HIV-Prävention in Deutschland beitragen werden.
Pilotphase in Berlin (2005 - 2007)
Die HIV-Inzidenzstudie ist das Folgeprojekt zu einer Pilotstudie, die von November 2005 bis Februar 2007 in Berlin durchgeführt worden ist. Erste vorläufige Daten der Pilotphase wurden im Epidemiologischen Bulletin (Nr. 47), erschienen am 24. November 2006 (Seiten 415 – 416) zum Welt-AIDS-Tag 2006, vorgelegt. Die Daten zur Etablierung der Labormethode wurden im Journal of Clinical Microbiology publiziert (Loschen et al. 2008). Eine abschließende epidemiologische Beurteilung der Ergebnisse erfolgte im Epidemiologischen Bulletin (Nr. 1) vom 4. Januar 2008 (Seiten 1- 4). Außerdem wurden die epidemiologischen Ergebnisse der Pilotstudie in HIV Medicine veröffentlicht (Bätzing-Feigenbaum et al. 2009). Die Erfahrungen und Ergebnisse der Pilotstudie wurden bei der Planung der Folgestudie berücksichtigt.
Hintergrund
Die niedrigste Zahl von neu diagnostizierten HIV-Infektionen wurde mit 1.443 Fällen für das Jahr 2001 an das Robert Koch-Institut (RKI) gemeldet. Seitdem kam es jedoch zu einem deutlichen Wiederanstieg der jährlichen Fallmeldungen auf 2.638 in 2006. Dies entspricht einem Anstieg von über 80% seit 2001. Diese Fallmeldungen der neu diagnostizierten HIV-Infektionen spiegeln jedoch nicht die tatsächliche HIV-Inzidenz, also die Anzahl der neu erworbenen Infektionen wieder, sondern sie stellen die Summe aus frischen und länger zurückliegenden, erstmalig diagnostizierten HIV-Infektionen dar. Die Qualität dieser Daten hängt vom Meldeverhalten der Labore und Ärzte ab. Weitere Faktoren, die die Meldedaten beeinflussen können, sind das Angebot von Testmöglichkeiten und die Inanspruchnahme solcher Testangebote. Insbesondere Veränderungen dieser Parameter im Zeitverlauf können die Interpretation der Daten erschweren.
Die Diagnose von HIV ist u.a. abhängig von der variablen und teilweise extrem langen Zeitdauer von der Infektion bis zum Auftreten von Symptomen der chronischen Infektion. Zudem hat nur etwa ein Drittel der Patienten zum Zeitpunkt der Infektion mit HIV klinische Symptome, die weitgehend unspezifisch sind (akute Serokonversionssymptomatik).
Die zur HIV-Diagnose eingesetzten Screening- und Bestätigungsteste sind Antikörperteste, mit denen nicht zwischen einer frischen und einer bereits länger bestehenden Infektion unterschieden werden kann, d.h. der neu HIV-positiv getestete Patient kann sich in den Monaten vor der Testung, aber auch schon vor Jahren infiziert haben.
Die Anzahl frisch erworbener Infektionen (inzidenter Fälle) ist ein sehr aktueller Indikator, der auf eine veränderte epidemiologische Situation hinweisen kann und dadurch eine zeitnahe Anpassung von Präventionsprogrammen ermöglicht. Durch Bestimmung der Inzidenz kann z.B. das Übertragungsniveau und dessen Änderung bzw. Dynamik in bestimmten Risiko- oder Altersgruppen erfasst werden.
Seit der Entwicklung verschiedener serologischer HIV-Antikörperteste, die mit einer für epidemiologische Studien ausreichenden Sensitivität und Spezifität frische von länger bestehenden Infektionen unterscheiden können, wurden entsprechende Untersuchungen in einer Reihe von Ländern durchgeführt.
In den USA konnte gezeigt werden, dass bei Patienten einer STD (sexual transmitted diseases)-Klinik der Trend der HIV-Prävalenz nicht den Trend in der HIV-Inzidenz abbildete (die Prävalenz umfasst alle zu einem bestimmten Zeitpunkt bestehenden Fälle, die Inzidenz die Neuerkrankungen in einem umschriebenen Zeitraum). Im Zeitraum von 1989 bis 1998 wurde eine deutliche Abnahme der Prävalenz festgestellt, die Inzidenz blieb aber über den 10-Jahresintervall nahezu konstant (Schwarcz et al. 2001), eine ähnliche Tendenz wurde auch in Großbritannien in dem Zeitraum 1995 bis 2001 gesehen (Murphy et al. 2004). Die Untersuchung von 21.292 Seren von Personen, die sich im Zeitraum 1996 bis 1998 anonym auf HIV-Infektion testen ließen, ergab einen Anteil von 17,5% frischer Infektionen (McFarland et al. 1997).
Die Möglichkeit frische (inzidente) von länger bestehenden (prävalenten) HIV-Infektionen unterscheiden zu können, wurde in einer Reihe von Studien genutzt, um Trends in der HIV-Epidemie zu untersuchen. In Brasilien konnte ein Anstieg der frischen Infektionen bei Frauen festgestellt werden (Alves et al. 2003). In den USA wurde gezeigt, dass 24% der Patienten, die die STD-Klinik aufsuchten und sich auf HIV testen ließen, eine frische HIV-Infektion aufwiesen (Schwarcz et al. 2001). Die Inzidenz war am höchsten bei den MSM (Männer die Sex mit Männern haben).
Das Monitoring frischer HIV-Infektionen wurde in Personengruppen mit bestimmten Risiken eingesetzt, um letztere identifizieren und geeignete Präventionsmaßnahmen etablieren zu können, z.B. bei Gefangenen in Justizvollzugsanstalten in Brasilien (Diaz et al. 1999), bei Drogenabhängigen in Bangkok (Hu et al. 2003) und bei Blutspendern und MSM in den USA (Machado et al. 2002; Weinstock et al. 2002). In Südafrika lagen bei 17% der neu diagnostizierten Patienten frische HIV-Infektionen vor mit einem Maximum von 24% bei 22-jährigen Frauen (Gouws et al. 2002). Die Bestimmung frischer HIV-Infektionen unter den neu diagnostizierten Infektionen wird inzwischen in den nationalen HIV Surveillance-Programmen in Frankreich, der Schweiz und den meisten Bundesstaaten der USA durchgeführt (Semaille et al. 2007; Gebhardt 2007; Centers for Disease Control and Prevention 2005).
Studienziele
- Ermittlung des Anteils frischer (inzidenter) HIV-Infektion unter den neu diagnostizierten HIV-Infektionen über einen Zeitraum von zweimal 12 Monaten in Deutschland. Dabei sollen auch mögliche Unterschiede bei Personengruppen mit verschiedenen Risiken zum Erwerb einer HIV-Infektion analysiert werden (Männer die Sex mit Männern haben, Menschen mit intravenösem Drogengebrauch, Menschen mit heterosexuellem Übertragungsrisiko, Menschen aus Ländern mit hoher HIV-Prävalenz).
- Analyse von Faktoren, die bundesweit das Testverhalten bezüglich der HIV-Testung beeinflussen (z.B. Nutzung des Testangebots, Risikobewusstsein, Informationsbeschaffung) und deren Unterschiede in den genannten Personengruppen mit unterschiedlichen Risiken für eine Infektion mit HIV.
- Identifizierung von aktuellen Risikofaktoren für den Erwerb einer HIV-Infektion durch den Vergleich von Patienten mit frischer Infektion und Menschen, die sich im gleichen Zeitraum einer HIV-Testung mit negativem Testergebnis unterzogen haben (Risikogruppe, Alter, Sexualverhalten, Präventionsverhalten, Einstellungen und Risikoeinschätzungen bzgl. HIV/AIDS, HIV-Testverhalten)
Studiendesign
Studienarm Labore und Blutspendedienste
In Deutschland werden unter Berücksichtigung der bisher eingegangenen Meldungen an das RKI bis zum Jahresende für 2007 ca. 2.700 HIV-Neudiagnosen erwartet. Davon entfallen voraussichtlich etwa 55 – 60% auf MSM, 5% auf Menschen, die intravenös Drogen gebrauchen, 15 – 20 % auf Menschen mit dem Risiko heterosexueller Übertragung und etwa 10% auf Menschen, die aus Ländern mit generalisierter HIV-Epidemie stammen. Für etwa 10 – 15% liegen keine Angaben zum Risiko vor. Insgesamt führen etwa 200 Labore in Deutschland HIV-Bestätigungstests durch. Allerdings erfolgen zwei Drittel aller Neudiagnosen in nur etwa 40 dieser Labore. Um unverzerrte Daten zum Anteil frischer Infektionen an den HIV-Neudiagnosen zu erhalten, sollen Blutproben aus diesen 40 Laboren und 50 weiteren, durch Zufallsauswahl bestimmten Laboren mit geringer HIV-Fallzahlmeldung gesammelt werden. Die Proben werden im Rahmen der freiwilligen HIV-Testung aus Überschüssen diagnostischer Blutproben gewonnen. Die Untersuchung solcher Proben wird durch §13 IfSG vom 20.7.2000 - Sentinel-Erhebungen - Absatz 1 (Erhebungen über anonyme unverknüpfbare Testungen an Restblutproben) gesetzlich geregelt. Diese Proben werden als „Dried Serum Spots“ (DSS) oder „Dried Plasma Spots“ (DPS) getrocknet auf Filterpapier an das RKI gesandt und dort anonym und unverknüpft mit Hilfe eines HIV-spezifischen IgG-capture ELISA, des BED-CEIA analysiert. Das individuelle Ergebnis der Inzidenz-Testung kann nicht mehr mit einer bestimmten Person verknüpft werden. Dies wäre auch nicht zulässig, da der BED-CEIA nicht für individuelle Diagnostik, sondern ausschließlich zur Untersuchungen im Rahmen epidemiologischer Fragestellungen zugelassen ist.
Insgesamt kann so etwa 75% aller HIV-Erstdiagnosen eines Jahres repräsentativ für die epidemiologische Gesamtsituation in Deutschland der Zeitpunkt der Infektion eingegrenzt werden (kürzlich erfolgt oder länger bestehend). Eine Verzerrung der Patientenauswahl wie sie in der Pilotphase vorlag wird so vermieden. In der Pilotstudie wurden bei der Probensammlung über klinisch tätige Ärzte überwiegend Proben von MSM eingesandt, während Patienten mit anderen Risikogruppen unterrepräsentiert waren. Mit dem veränderten Studiendesign wird es möglich, solide verallgemeinerbare Daten zum Anteil der inzidenten HIV-Infektionen unter den neu diagnostizierten HIV-Infektionen in den verschiedenen Risikogruppen zu erheben. Allerdings können in diesem Studienarm keine Daten zu Wissen, Einstellungen, Verhalten und Praktiken bzgl. HIV/AIDS („KABP“-Survey; engl. knowledge, attitudes, behaviour and practices) gewonnen werden, die zur Beurteilung aktueller Risiken bzw. Präventionsstrategien erforderlich sind.Ärztlich-Klinischer Studienarm
Über einen zweiten Studienarm werden KABP-Daten von Patienten mit neu diagnostizierter HIV-Infektion zusammen mit Blutproben gesammelt. Die Blutproben werden in der Form von „Dried Blood Spots“ (DBS) auf Filterpapier gewonnen. Die Studienteilnehmer werden über Ärzte in Praxen, vor allem in HIV-Schwerpunktpraxen, in spezialisierten klinischen Zentren sowie in HIV/AIDS-Beratungsstellen von Gesundheitsämtern und anderen Trägern rekrutiert. Die Studienteilnehmer erhalten eine mündliche und schriftliche Information über den Zweck der Studie und erteilen ihre Einverständniserklärung in schriftlicher Form. Zielgruppe für die Teilnahme sind Patienten, bei denen eine HIV-Infektion erstmalig diagnostiziert wurde und die 18 Jahre oder älter sind.Dieser Studienarm wird in sechs Studienregionen in Deutschland durchgeführt:
1. Ost (Berlin, Potsdam, Frankfurt/Oder und Rostock)
2. Nord (Hannover, Hamburg und Bremen)
3. West (Aachen, Düsseldorf, Bochum/Dortmund, Essen, Wuppertal, Duisburg/Krefeld, Köln/Bonn)
4. Rhein-Main (Frankfurt/Offenbach, Mainz/Wiesbaden, Darmstadt)
5. Südwest (Ludwigshafen/Mannheim, Karlsruhe, Heidelberg, Stuttgart, Tübingen)
6. Süd (München, Nürnberg)In diesen Regionen sollen weitgehend alle im HIV/AIDS-Bereich klinisch und diagnostisch tätigen Ärzte zur Teilnahme gewonnen werden (in Frage kommen etwa 350 Ärzte).
Die Blutproben der Patienten sollen möglichst zeitnah zum Diagnosezeitpunkt entnommen werden (maximal 6 Wochen nach Diagnosestellung). Die Proben werden am RKI ebenfalls mit dem BED-CEIA untersucht, um frische von länger bestehenden HIV-Infektionen zu unterscheiden. Mittels standardisierter Fragebögen werden Ersterfassungs- und Verlaufsdaten nicht namentlich unter Verwendung einer fallbezogenen Verschlüsselung erhoben. Diese Daten umfassen über einen Arztfragebogen und einen vom Patienten selbständig auszufüllenden Patientenbogen demographische Daten (Geschlecht, Geburtsmonat und -jahr), Herkunftsland, Transmissionsgruppe, Kenntnisse über die HIV-Infektion, Informationsquellen und Test- und Präventionsverhalten.
Für jeden in die Studie eingeschlossenen Patienten mit neu diagnostizierter HIV-Infektion werden vom jeweiligen Studienarzt ein bis zwei weitere Patienten rekrutiert, die sich im gleichen Zeitraum einer HIV-Testung mit negativem Ergebnis unterzogen haben (Kontrollen). Eine zusätzliche Blutentnahme erfolgt bei diesen Personen nicht mehr. Dieser Studienansatz als Fall-Kontroll-Studie erlaubt die vergleichende Analyse von aktuellen Risikofaktoren für die Infektion mit HIV und ggf. auch die Identifizierung protektiver Faktoren.
Aufgrund der Erfahrungen in der Pilotphase wird mit einer Teilnahme von etwa 600 Patienten jährlich gerechnet. Das entspricht etwa 35% aller neu diagnostizierten Patienten im Untersuchungszeitraum und -gebiet, sowie etwa 900 Personen als Kontrollen.
Studiendauer
01.11.2007 - 31.06.2010. Die Daten- und Probensammlung erfolgt voraussichtlich bis Ende März 2010.
Bedeutung der Studie
Die Bedeutung der Studie für die Prävention ergibt sich insbesondere unter den folgenden Gesichtspunkten:
- Epidemiologische und klinische Daten können mit sozialwissenschaftlich-qualitativen Daten verknüpft werden (KABP- oder „second Generation“ Surveillance).
- Die Daten werden bei aktuell infizierten bzw. exponierten Personen erhoben.
- Risiken bzw. Risikoverhalten werden zeitnah zum Infektionszeitpunkt erfasst.
- Die Infektiosität ist während der primären, akuten HIV-Infektion und in einem unmittelbar folgenden relativ kurzen Zeitraum deutlich erhöht.
- Bevölkerungsgruppen mit unterschiedlichen Testverhalten, verzögertem Zugang zu oder verzögerter Inanspruchnahme von HIV-Diagnostik können erkannt werden.
Ansprechpartner am Robert Koch-Institut
Dr. Ruth Zimmermann (030 - 18754 - 3801) Kontakt: E-Mail
Dr. Claudia Kücherer (030 - 18754 - 2277 für Laboruntersuchungen) Kontakt: E-Mail
Silvia Gohlke-Micknis (030 - 18754 - 3735)
Hintergrundliteratur
Alves K, Shafer KP, Caseiro M, Rutherford G, Falcao ME, Sucupira MC, Busch MP, Rawal BD, Diaz RS (2003): Risk factors for incident HIV infection among anonymous HIV testing site clients in Santos, Brazil: 1996-1999. J Acquir Immune Defic Syndr 32, 551-9
Bätzing-Feigenbaum J, Loschen S, Gohlke-Micknis S, Zimmermann R, Herrmann A, Kamga Wambo O, Kücherer C, Hamouda O (2008): Country-wide HIV incidence study complementing HIV surveillance in Germany. Eurosurveillance 13 (36)
Bätzing-Feigenbaum J, Loschen S, Gohlke-Micknis S, Hintsche B, Rausch M, Hillenbrand H, Cordes C, Poggensee G, Kücherer C, Hamouda O (2009): Implications and perspectives for HIV surveillance using a serological method to measure recent HIV infections among newly diagnosed individuals: Results from a pilot study 2005 - 2007 in Berlin, Germany. HIV Medicine (published online ahead of print: DOI: 10.1111/j.1468-1293.2008.00672.x)
Centers for Disease Control and Prevention (2005): HIV Incidence Surveillance: Estimating National and Local HIV Incidence Using a Population-based Serological Method to Detect Recent HIV-1 Infection. CDC, Division of HIV/AIDS Prevention, HIV Incidence and Case Surveillance Branch. Atlanta, USA [Update vom 30.3.2005]
Diaz RS, Kallas EG, Castelo A, Rawal BD, Busch MP, (1999): Use of a new, less-sensitive enzyme immunoassay, testing strategy to identify recently infected persons in a Brazilian prison: estimation of incidence and epidemiological tracing. AIDS 13, 1417-8
Gebhardt M, Daneel S, Vernazza P, Schüpbach J, Werner M, Staub R, Boubaker K (2007): Intensivierte epidemiologische Surveillance von HIV-Erstdiagnosen in der Schweiz. Eur J Med Res 12 (Suppl II), 1
Gouws E, Williams BG, Sheppard HW, Enge B, Karim SA (2002): High incidence of HIV-1 in South Africa using a standardized algorithm for recent seroconversion. J Acquir Immune Defic Syndr 29, 531-5
Hu DJ, Vanichseni S, Mock PA, Young NL, Dobbs T, Byers RH Jr., Choopanya K, van Griensven F, Kitayaporn D, McDougal JS, Tappero JW, Mastro TD, Parekh BS (2003): HIV type 1 incidence estimates by detection of recent infection from a cross-sectional sampling of injection drug users in Bangkok: use of the IgG capture BED enzyme immunoassay. AIDS Res Hum Retroviruses 19, 727-30
Loschen S, Bätzing-Feigenbaum J, Poggensee G, Cordes C, Hintsche B, Rausch M, Dupke S, Gohlke-Micknis S, Rödig J, Hamouda O, Kücherer C (2008): Identification of recent HIV-infection: Comparison of the HIV-1 specific IgG capture ELISA (BED-CEIA) with the avidity index method. J Clin Microbiol 46, 341-5
Machado DM, Delwart EL, Diaz RS, de Oliveira CF, Alves K, Rawal BD, Sullivan M, Gwinn M, Clark KA, Busch MP (2002): Use of the sensitive/less-sensitive (detuned) EIA strategy for targeting genetic analysis of HIV-1 to recently infected blood donors. AIDS 16, 113-9
McFarland W, Kellogg TA, Dilley J, Katz MH (1997): Estimation of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Seroincidence among repeat anonymous Testers in San Francisco. Am J Epidemiol 146, 662-4
Murphy G, Charlett A, Jordan LF, Osner N, Gill ON, Parry JV (2004): HIV incidence appears constant in men who have sex with men despite widespread use of effective antiretroviral therapy. AIDS 18, 265-72
Schwarcz S, Kellogg T, McFarland W, Louie B, Kohn R, Busch M, Katz M, Bolan G, Klausner J, Weinstock H (2001): Differences in the temporal trends of HIV seroincidence and seroprevalence among sexually transmitted disease clinic patients, 1989-1998: application of the serologic testing algorithm for recent HIV seroconversion. Am J Epidemiol 153, 925-34
Semaille C, Barin F, Cazein F, Pillonel J, Lot F, Brand D, Plantier JC, Bernillon P, Le Vu S, Pinget R, Desenclos JC (2007): Monitoring the Dynamics of the HIV Epidemic Using Assays for recent Infection and serotyping among New HIV Diagnoses: Experience after 2 Years in France. J Inf Dis 196, 377-83
Weinstock H, Dale M, Gwinn M, Satten GA, Kothe D, Mei J, Royalty J, Linley L, Fridlund C, Parekh B, Rawal BD, Busch MP, Janssen RS (2002): HIV seroincidence among patients at clinics for sexually transmitted diseases in nine cities in the United States. J Acquir Immune Defic Syndr 29, 478-83