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41. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Erteilt am 27.05.2009. Registereintrag zuletzt aktualisiert am 17.12.2012.

1. Genehmigungsinhaber(in)

Frau Prof. Dr. med. Sonja Schrepfer, Universitäres Herzzentrum Hamburg

2. Zell-Linie(n)

Die vorgesehenen Forschungsarbeiten basieren auf humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) der folgenden Linien:

  • H1 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H9 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • HES-2 (ES Cell International Pte Ltd, Singapur)
  • HES-3 (ES Cell International Pte Ltd, Singapur)
  • HES-4 (ES Cell International Pte Ltd, Singapur)

Die Genehmigung gilt jeweils auch für die Einfuhr und Verwendung von Sub-Linien (z.B. von klonalen Sub-Linien oder genetisch modifizierten Derivaten) der genannten humanen embryonalen Stammzell-Linie(n).

3. Angaben zum Forschungsvorhaben

Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten sind detaillierte Untersuchungen der immunologischen Eigenschaften von humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) und von aus diesen abgeleiteten differenzierten Zellen. Dazu sollen auf hES-Zellen basierende Reporter-Zell-Linien hergestellt werden, die eine Beobachtung dieser Zellen und aus ihnen abgeleiteter Zellen nach Transplantation in Versuchstiere mittels Bio-Lumineszenz-Imaging ermöglichen. Die Expression von Genen, deren Produkte immunologisch relevant sind, soll in hES-Zellen analysiert, eine mögliche Veränderung dieser Expression im Laufe der kardialen Differenzierung ermittelt und die Frage untersucht werden, ob und inwieweit das infolge eines Myokard-Infarktes bestehende ischämische Milieu die Produktion immunologisch relevanter (Oberflächen)Moleküle in hES-Zellen beeinflussen kann. Es ist ferner vorgesehen, die nach allogener Transplantation von hES-Zellen ausgelöste Immunantwort im Tiermodell umfassend zu analysieren, wozu u.a. Mäuse mit einem humanisierten Immunsystem (sog. BLT-Mäuse) verwendet werden sollen. Es ist zudem geplant, Strategien zur Modifikation von hES-Zellen zu entwickeln, die es ermöglichen sollen, die Immunantwort auf hES-Zellen bzw. auf aus ihnen abgeleitete Zellen zu unterdrücken oder zu vermindern. Dazu sollen beispielsweise durch verschiedene genetische Modifikationen hypoimmunogene hES-Zellen hergestellt, aus diesen kardiale Zellen differenziert und diese dann bezüglich ihrer Immunogenität in vitro und in vivo untersucht werden. Die Arbeiten sollen auch im Vergleich zwischen humanen embryonalen und induzierten pluripotenten Stammzellen erfolgen.  

4. Hochrangigkeit der Forschungsziele

Entsprechend der im Antragsverfahren erbrachten wissenschaftlich begründeten Darlegung dienen die genehmigten Forschungsarbeiten an hES-Zellen nach übereinstimmender Auffassung der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellenforschung (ZES) und des RKI hochrangigen Forschungszielen für den wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn im Rahmen der Grundlagenforschung sowie der Erweiterung von Kenntnissen bei der Entwicklung diagnostischer, präventiver oder therapeutischer Verfahren zur Anwendung beim Menschen. Für diese Beurteilung sind folgende Gründe maßgeblich:

Ein langfristiges Ziel der Forschung an hES-Zellen ist die Nutzung von aus hES-Zellen abgeleiteten Zellen oder Geweben für die allogene Transplantation in Patienten mit degenerativen Erkrankungen. Eines der wesentlichen hierfür postulierten Probleme stellt die potentielle Abstoßung des transplantierten allogenen Materials durch das Immunsystem des Transplantatempfängers dar. Bisherige Untersuchungen zu den immunologischen Eigenschaften humaner ES-Zellen konnten die Frage, ob und in welchem Maße hES-Zellen immunprivilegiert sind, also nach allogener Transplantation von Immunsystem des Empfängers nicht erkannt werden, nicht eindeutig klären. Unklarheit besteht zudem in der Frage, welche immunologischen Eigenschaften von hES-Zellen und aus ihnen abgeleiteten Zellen für die teils beobachtete Abstoßung nach Transplantation in immunkompetente Tiere verantwortlich sind und in welchem Maße sich die immunologischen Eigenschaften von hES-Zellen im Laufe ihrer Differenzierung zu stärker spezialisierten Zellen verändern.

Im Rahmen des Forschungsvorhabens soll daher untersucht werden, welche immunologischen Eigenschaften hES-Zellen haben und ob bzw. inwieweit sich diese infolge einer kardialen Differenzierung, aber auch infolge der Bedingungen eines spezifischen Milieus (wie beispielsweise jenes des infarzierten Herzens) verändern. Im Ergebnis der Untersuchungen sollen fundierte Aussagen über den Immunstatus humaner ES-Zellen möglich sein. Zudem werden sich voraussichtlich Kenntnisse darüber ergeben, ob und inwieweit sich die Immunogenität von hES-Zellen durch ihre Differenzierung, insbesondere zu kardialen Zellen, verändert. Ferner könnte zur Klärung der relevanten Frage beigetragen werden, durch welche Faktoren immunologische Eigenschaften von hES-Zellen und ihren differenzierten Derivaten variiert werden können. Dies ist von hohem wissenschaftlichen Interesse, da aus hES-Zellen differenzierte kardiale Zellen derzeit als eine mögliche Zellquelle für eine künftig denkbare Gewebeersatztherapie nach Myokardinfarkt angesehen werden.

Weiterer Gegenstand des Projektes ist die Untersuchung der Frage, ob und in welchem Maße hES-Zellen und deren differenzierte Derivate vom menschlichen Immunsystem abgestoßen werden und welche Immunzellen daran vorrangig beteiligt sind. Voraussichtlich werden die hierzu geplanten Untersuchungen relevante Aussagen über die spezifisch humane Immunantwort auf hES-Zellen und deren differenzierte Derivate zulassen; zudem sind aus der geplanten detaillierten Analyse der an der erwarteten Abstoßung beteiligten Komponenten des menschlichen Immunsystems Aussagen über die Abstoßungskinetik, über die Rolle der angeborenen und adaptiven Immunantwort sowie über die Beteiligung der zellulären und humoralen Immunantwort an der Abstoßung transplantierter Zellen zu erwarten.

Weiterer Schwerpunkt der beantragten Arbeiten ist die Entwicklung von Strategien zur Verminderung der Aktivität von Molekülen mit Relevanz für die erwartete menschliche Immunantwort auf hES-Zellen und aus diesen abgeleiteten Zellen. Im Forschungsvorhaben soll somit die Frage geklärt werden, ob durch gezielte Beeinflussung der Expression einzelner oder weniger Gene eine Verminderung der menschlichen Immunantwort auf hES-Zellen und aus diesen differenzierte Zellen erreicht werden kann. Die hier geplanten Arbeiten sind somit auch im Hinblick auf eine künftig mögliche therapeutische Nutzung von hES-Zellen von Bedeutung. 

5. Notwendige Vorarbeiten und Erforderlichkeit der Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen für die mit dem Vorhaben verfolgten Fragestellungen

Im Antragsverfahren wurde dargelegt, dass die wesentlichen wissenschaftlichen Fragestellungen des Projektes bereits an anderen als hES-Zellen (z.B. an murinen ES-Zellen) vorgeklärt und publiziert worden sind. Dies betrifft beispielsweise die Frage der Veränderung der Immunogenität der Zellen im Ergebnis ihrer Differenzierung. Darüber hinaus liegen bereits Arbeiten an hES-Zellen vor, die zur Vorklärung von Fragen des Projektes beitragen. Diese Arbeiten waren von der Genehmigungsinhaberin selbst außerhalb Deutschlands durchgeführt worden und sind zum Teil bereits publiziert.

So wurde die Methodik des Bio-Lumineszenz-Imaging bereits an hES-Zellen etabliert und erfolgreich erprobt. Arbeiten zur Identifizierung einiger immunologisch relevanter Moleküle in hES-Zellen liegen ebenfalls bereits vor. Auch die prinzipielle Möglichkeit der Hemmung der Expression immunologisch relevanter Moleküle ist in Voruntersuchungen bereits geprüft und die Ergebnisse sind im Antragsverfahren dargelegt worden.

In Vorversuchen wurde im Tiermodell ferner gezeigt, dass sich die Interleukin-Sekretion im ischämischen Milieu eines Myokardinfarktes teils erheblich ändert. Das BLT-Maus-Modell ist ebenso wie die Methoden zur Durchführung der geplanten umfangreichen immunologischen Untersuchungen etabliert. Gleiches gilt für die Methoden zur geplanten Differenzierung von hES-Zellen zu embryoid bodies und Kardiomyozyten.

Im Antragsverfahren wurde ferner dargelegt, dass sich der mit dem Forschungsvorhaben angestrebte Erkenntnisgewinn voraussichtlich nur unter Verwendung von hES-Zellen erreichen lässt.

Gegenstand des Projektes ist u. a. die Untersuchung immunologischer Eigenschaften von hES-Zellen sowie die Klärung der Frage, ob und wie sich diese im Laufe der Differenzierung verändern. Es ist bekannt, dass es erhebliche Unterschiede in der Produktion immunologisch relevanter Moleküle speziell zwischen murinen und humanen ES-Zellen gibt. So unterscheiden sich beide Zelltypen hinsichtlich der Expression von MHC (Major Histocompatibility Complex - Haupthistokompatibilitätskomplex). Andererseits bestehen Hinweise darauf, dass beide Zelltypen immunprivilegiert sein könnten. Die Ursachen für dieses Phänomen sind daher mit großer Wahrscheinlichkeit verschieden und sollen, wie von der Antragstellerin beabsichtigt, hier speziell für hES-Zellen untersucht werden. Das konkrete Projektziel, zu einem verbesserten Verständnis der immunologischen Eigenschaften humaner ES-Zellen zu kommen, ist nur mit humanen Zellen erreichbar.

Im Projekt sollen die spezifischen Eigenschaften humaner ES-Zellen untersucht werden. Diese unterscheiden sich von denen menschlicher somatischer Zellen erheblich. So exprimieren die meisten somatischen Zellen das MHC-I-Gen relativ stark, während auf hES-Zellen MHC-I nur im geringen Maße nachgewiesen wurde. Ähnliches gilt auch für somatische Stammzellen, beispielsweise für mesenchymale Stammzellen. Es ist daher nicht zu erwarten, dass aufgrund von Untersuchungen an somatischen (Stamm)Zellen Aussagen über immunologische Eigenschaften von hES-Zellen getroffen werden könnten. Vielmehr sind Untersuchungen an humanen embryonalen Stammzellen erforderlich.

Das Forschungsvorhaben zielt auf längere Sicht zudem auf eine Bereitstellung von Verfahren für die Modifizierung von hES-Zellen und deren Derivaten zur Erreichung einer verbesserten Immunverträglichkeit, insbesondere mit Blick auf den künftig denkbaren Einsatz von hES-Zell-Derivaten zur Therapie des Myokardinfarktes. Die Bestimmung der immunologischen Eigenschaften und die Erprobung von Möglichkeiten, Abstoßungsreaktionen zu vermindern, müssen an denjenigen Zellen durchgeführt werden, die künftig gegebenenfalls zur Transplantation verwendet werden sollen. Eine Untersuchung der immunologischen Eigenschaften anderer Zellen ist ohne Aussagekraft für dieses langfristige Ziel.

Derzeit bestehen keine publizierten Kenntnisse zur Frage, ob und inwieweit sich hES-Zellen und humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) bezüglich ihrer immunologischen Eigenschaften gleichen oder unterscheiden, so dass nicht bekannt ist, ob an hiPS-Zellen gewonnene Erkenntnisse auf diesem Gebiet ohne weiteres auf hES-Zellen übertragbar wären. Zudem ist derzeit auch nicht abschätzbar, ob sich Derivate von hiPS-Zellen oder von hES-Zellen auf lange Sicht besser für die allogene Transplantation in den Menschen eignen. Insofern können für das langfristige Ziel, die immunologischen Probleme für eine allogene Stammzelltransplantation mit dem hier verfolgten Ansatz zu verringern, Untersuchungen an hES-Zellen derzeit nicht durch Untersuchungen an hiPS-Zellen ersetzt werden.

Stand: 17.12.2012

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