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Zielgruppeneinstiege

40. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Erteilt am 02.04.2009. Registereintrag zuletzt aktualisiert am 08.11.2011.

1. Genehmigungsinhaber(in)

Dr. James Adjaye (seit Januar 2014 Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Stammzellforschung und Regenerative Medizin (ISRM), bis Dezember 2013 Max-Planck-Institut für molekulare Genetik, Berlin)

2. Zell-Linien

Die vorgesehenen Forschungsarbeiten basieren auf humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) der folgenden Linien:

  • H1 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H9 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)

Die Genehmigung gilt jeweils auch für die Einfuhr und Verwendung von Sub-Linien (z.B. von klonalen Sub-Linien oder genetisch modifizierten Derivaten) der genannten humanen embryonalen Stammzell-Linie(n).

3. Angaben zum Forschungsvorhaben

Das Vorhaben knüpft zum großen Teil an die 9. Genehmigung nach dem StZG vom 14.02.2005 an. Die dort benannten Forschungsarbeiten sollen nun auch mit dem ergänzenden Ziel durchgeführt werden, zu klären, inwieweit sich humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS-Zellen) und humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) in bestimmte Eigenschaften gleichen bzw. voneinander unterscheiden. Der Vergleich bezieht sich auf molekulare Prozesse der Aufrechterhaltung der Pluripotenz, auf die Auslösung von Differenzierung sowie auf die Effekte von Langzeitkultivierung.

In Ergänzung zu bisher genehmigten Forschungsarbeiten an hES-Zellen ist geplant, hES-Zellen gerichtet in spezifische Zelltypen aller drei Keimblätter (neurale, hepatische, pankreatische und kardiale Zellen) zu differenzieren. Ziel dieser Untersuchungen ist es unter anderem, die Frage nach der Vergleichbarkeit gerichteter Differenzierungsprozesse zwischen hES-Zellen und hiPS-Zellen abzuklären.

4. Hochrangigkeit der Forschungsziele

Entsprechend der im Antragsverfahren erbrachten wissenschaftlich begründeten Darlegung dienen die genehmigten Forschungsarbeiten an hES-Zellen nach übereinstimmender Auffassung der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellenforschung (ZES) und des RKI hochrangigen Forschungszielen für den wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn im Rahmen der Grundlagenforschung. Für diese Beurteilung sind folgende Gründe maßgeblich:

Wesentliche Zielsetzung des genehmigten Forschungsvorhabens ist die vergleichende Analyse von hES- und hiPS-Zellen, um Mechanismen zur Aufrechterhaltung von Pluripotenz in beiden Zelltypen aufzuklären, Transkriptionsnetzwerke zu charakterisieren, das globale epigenetische Muster sowie die epigenetische Regulation in diesen pluripotenten Zelltypen zu beschreiben und das Differenzierungspotential in Zelltypen aller Keimblätter zu untersuchen. Erkenntnisse aus diesen Untersuchungen können zu einem besseren Verständnis der Prozesse beitragen, die bei der Reprogrammierung somatischer Zellen in iPS-Zellen ablaufen. Molekulare Grundlagen der Reprogrammierung, d.h. insbesondere von Veränderungen des Transkriptoms und des Epigenoms während dieses Prozesses, sind bislang nur teilweise erforscht. Die Analyse des genomweiten epigenetischen Musters sowie des Transkriptionsprofils kann beispielsweise zur Beantwortung der Frage beitragen, welchen Einfluss ggf. unterschiedliche epigenetische Muster auf die Regulation der Transkription in hES- und hiPS-Zellen haben. Dies kann zu einem verbesserten Verständnis über epigenetische Regulationsmechanismen und deren Auswirkungen auf die Pluripotenz in beiden Zelltypen beitragen. Aus den Arbeiten können sich zudem allgemeine Erkenntnisse über molekulare Gemeinsamkeiten und Unterschiede von hES- und hiPS-Zellen bezüglich ihres Transkriptoms und Epigenoms, hinsichtlich ihrer Stabilität bei Langzeitkultivierung sowie im Hinblick auf funktionelle Eigenschaften ergeben. Die geplante Herstellung von hiPS-Zellen aus Material, das von jungen und alten, gesunden und erkrankten Individuen stammt, und deren Vergleich mit hES-Zellen lassen ferner Aufschlüsse darüber erwarten, ob und inwieweit die Reprogrammierung von Zellen aus so verschiedenen Gewebespendern reproduzierbar zu Zellen führt, die Eigenschaften humaner ES-Zellen besitzen. Diese Fragestellung ist in Hinblick auf die Tatsache bedeutsam, dass für die künftig vorstellbare Herstellung von hiPS-Zellen zur Gewinnung von Ersatzgewebe in der Regel Zellen von Patienten fortgeschrittenen Alters genutzt werden müssten, deren Erbsubstanz bereits zahlreiche alternsbedingte Veränderungen aufweisen kann.

Ein weiterer Schwerpunkt des Projektes ist die Untersuchung der gerichteten Differenzierung von hES-Zellen in verschiedene spezialisierte Zelltypen und die detaillierte Untersuchung der dabei ablaufenden molekularen Prozesse. Dabei soll auch die Differenzierungskapazität von hES-Zellen mit jener von hiPS-Zellen verglichen werden. Detaillierte Untersuchungen zur gerichteten Differenzierbarkeit von hiPS-Zellen liegen bislang nur in geringem Umfang vor; es ist daher erst im Ansatz geklärt, inwieweit die Differenzierungspotentiale von hiPS-Zellen und hES-Zellen tatsächlich vergleichbar sind. Das Projekt kann – unter direktem Vergleich beider Zelltypen – zur Klärung der Frage beitragen, ob Differenzierungsvorgänge in hES- und hiPS-Zellen nach den gleichen Mustern ablaufen, sowie ggf. diesbezügliche molekulare und funktionelle Unterschiede zwischen diesen Typen pluripotenter Zellen aufzeigen. Die erwarteten Erkenntnisse könnten somit zur Etablierung und Bewertung von Differenzierungsprotokollen für hiPS-Zellen beitragen.

Ferner können die Arbeiten zur Differenzierung von hES-Zellen auch für die Klärung weiterer Fragestellungen von Bedeutung sein. Dies betrifft beispielsweise die Frage nach der Differenzierbarkeit von hES-Zellen zu Hepatozyten; die Differenzierung von humanen ES-Zellen in reife, funktionsfähige Hepatozyten ist bislang nicht vollständig gelungen. Hier können sich beispielsweise neue Erkenntnisse über verbesserte Vorgehensweisen ergeben, die gegebenenfalls zu leberzellähnlichen Zellen mit zu humanen Hepatozyten vergleichbarer metabolischer Kapazität führen.

5. Notwendige Vorarbeiten und Erforderlichkeit der Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen für die mit dem Vorhaben verfolgten Fragestellungen

Im Antragsverfahren wurde dargelegt, dass das Projekt in allen wesentlichen Punkten ausreichend vorgeklärt ist.

iPS-Zellen wurden mittlerweile durch eine Vielzahl von Forschungsgruppen aus murinen und humanen somatischen Zellen gewonnen. Im Rahmen der Charakterisierung dieser Zelltypen wurden in einer großen Zahl von Studien ES-Zellen der entsprechenden Spezies für Vergleichszwecke herangezogen. ES-Zellen sind daher in der Wissenschaft als Standard für die Beantwortung der Fragestellung etabliert, ob sich iPS-Zellen hinsichtlich der jeweils untersuchten Charakteristika wie pluripotente Zellen verhalten.

Die wissenschaftlichen Vorgehensweisen, die für die geplante gerichtete Differenzierung von hES-Zellen in verschiedene spezialisierte Zelltypen der drei Keimblätter genutzt werden sollen, sind für ES-Zellen der Maus, aber auch bereits für humane ES-Zellen in der internationalen Literatur beschrieben und damit vorgeklärt.

Im Antragsverfahren wurde ferner dargelegt, dass sich der mit dem Forschungsvorhaben angestrebte Erkenntnisgewinn voraussichtlich nur unter Verwendung von hES-Zellen erreichen lässt.

Gegenstand des Vorhabens ist es, embryonale Stammzellen und iPS-Zellen des Menschen hinsichtlich ihrer Selbsterneuerung, der Grundlagen ihrer Pluripotenz und ihrer gerichteten Differenzierung in repräsentative Zelltypen der drei Keimblätter vergleichend zu untersuchen, wobei insbesondere die Mechanismen der Aufrechterhaltung von Pluripotenz in humanen ES-Zellen aufgeklärt werden sollen. Ziel ist dabei die Beantwortung der Frage, ob und inwieweit sich hiPS-Zellen und die am besten charakterisierten pluripotenten Zellen, embryonale Stammzellen, in den untersuchten Parametern gleichen bzw. voneinander abweichen. Die Beantwortung der hier im Mittelpunkt stehenden Frage, ob iPS-Zellen in vollem Umfang pluripotent (also ES-Zellen in jeder Hinsicht vergleichbar) sind, macht die Nutzung von ES-Zellen zu Vergleichszwecken erforderlich. Zudem sind allgemeine Charakteristika von iPS-Zellen – im Gegensatz zu ES-Zellen – bislang nicht eindeutig bestimmt bzw. standardisiert; die Charakterisierung neu gewonnener iPS-Zellen erfordert daher die Verwendung von ES-Zellen zu Vergleichszwecken.

Vergleichende Untersuchungen zwischen humanen iPS-Zellen und ES-Zellen tierischer Herkunft sind wegen der teils erheblichen Unterschiede zu menschlichen ES-Zellen, gerade in Hinblick auf die hier interessierende Frage der molekularen Grundlagen von Pluripotenz, im Hinblick auf die Forschungsziele nicht sinnvoll. Eine Nutzung adulter Stammzellen als Vergleichsmaterial für die Analyse von iPS-Zellen ist auf Grund des Fehlens von für pluripotente Zellen typischen Eigenschaften in diesen Zellen (z.B. Differenzierbarkeit in Zellen aller Keimblätter, starke Fähigkeit zur Selbsterneuerung) für die Klärung der wissenschaftlichen Zielsetzungen des Projektes ebenfalls nicht möglich.

Stand: 15.01.2014

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