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25. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Erteilt am 31.01.2008. Genehmigung erweitert am 06.03.2009, 08.05.2009 und 09.04.2010 (siehe 2.). Registereintrag zuletzt aktualisiert am 09.04.2010. Forschungsvorhaben beendet. Genehmigung erloschen am 28.02.2017.

1. Genehmigungsinhaber(in)

Max-Planck-Gesellschaft (Max-Planck-Institut für Molekulare Biomedizin, Münster)

2. Zell-Linien

Die vorgesehenen Forschungsarbeiten basieren auf humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) der folgenden Linien:

  • H1 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H9 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)

Im Rahmen der Erweiterung der Genehmigung vom 06.03.2009, 08.05.2009 und 09.04.2010 wurden zur Durchführung der unten benannten Forschungsarbeiten die Einfuhr und Verwendung humaner embryonaler Stammzellen folgender weiterer Linien genehmigt:

  • H7 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • HUES2 (Harvard University, Cambridge, MA, USA)
  • HUES6 (Harvard University, Cambridge, MA, USA)
  • NCL-3 (Newcastle Fertility Centre, Newcastle upon Tyne, Großbritannien)
  • NCL-4 (Newcastle Fertility Centre, Newcastle upon Tyne, Großbritannien)
  • Shef 3 (University Sheffield, Großbritannien)

Die Genehmigung gilt jeweils auch für die Einfuhr und Verwendung von Sub-Linien (z.B. von klonalen Sub-Linien oder genetisch modifizierten Derivaten) der genannten humanen embryonalen Stammzell-Linie(n).

3. Angaben zum Forschungsvorhaben

Für ein Forschungsvorhaben zum Thema „Untersuchungen zu Übergängen humaner embryonaler Stammzellen vom pluripotenten Zustand in definierte Differenzierungsstadien“ wurde die Verwendung der oben genannten humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) genehmigt. Gegenstand des Vorhabens ist die Identifizierung von Molekülen, die in hES-Zellen spezifische Differenzierungsprozesse auslösen, sowie die Analyse der diesen Prozessen zugrunde liegenden molekularen Vorgänge auf Ebene des Transkriptoms, des Proteoms und des Epigenoms der Zellen. Dazu sollen hES-Zellen feeder cell-frei und unter chemisch definierten Bedingungen kultiviert und in Derivate aller Keimblätter, primordiale Keimzellen sowie extra-embryonale Zellen differenziert werden, wobei die sich dabei in den Zellen vollziehenden Veränderungen auf den genannten Ebenen zeitlich hochauflösend untersucht werden sollen. Die Rolle spezifischer Gene, von denen angenommen wird, dass sie an den genannten Prozessen beteiligt sind, soll durch geeignete Methoden detailliert untersucht werden. Ferner soll die Aktivität von im Projekt identifizierten Genen, von denen ebenfalls erwartet wird, dass ihre Produkte an der Auslösung von Differenzierungsprozessen beteiligt sind, gezielt verstärkt oder vermindert werden, um näheren Aufschluss über ihre spezifische Funktion während der untersuchten Differenzierungsprozesse zu erhalten. Schließlich soll untersucht werden, durch welche Faktoren sich aus hES-Zellen differenzierte Zellen in einen pluripotenten Zustand zurückversetzen lassen.

4. Hochrangigkeit der Forschungsziele

Entsprechend der im Antragsverfahren erbrachten wissenschaftlich begründeten Darlegung dienen die genehmigten Forschungsarbeiten an hES-Zellen nach übereinstimmender Auffassung der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellenforschung (ZES) und des Robert Koch-Instituts (RKI) hochrangigen Forschungszielen für den wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn im Rahmen der Grundlagenforschung. Für diese Beurteilung sind folgende Gründe maßgeblich:

Das Vorhaben dient der Erlangung eines besseren Verständnisses der molekularen Vorgänge, die beim Übergang vom pluripotenten, durch rasche Selbsterneuerung gekennzeichneten Zustand von hES-Zellen in spezifisch differenzierte Zellen eine Rolle spielen. Insbesondere sollen Erkenntnisse über Gene gewonnen bzw. solche Gene identifiziert werden, deren Produkte maßgeblich und an zentraler Stelle für die Auslösung früher Differenzierungsprozesse verantwortlich sind. Diese Erkenntnisse könnten dann als Ausgangspunkt für die Identifikation weiterer an Differenzierung beteiligter Moleküle und Signalwege dienen. Dabei soll auch die bislang nicht geklärte Fragestellung untersucht werden, welche Veränderungen durch Aktivierung bzw. Inaktivierung differenzierunsrelevanter Signalwege auf der Ebene des Epigenoms und, auch infolge dessen, auf der Ebene der zelltypspezifischen, aber auch der allgemeinen Transkription ausgelöst werden. Da hES-Zellen das derzeit am besten geeignete Modellsystem zur Untersuchung solcher frühen Prozesse der menschlichen Embryonalentwicklung sind, können aus den Untersuchungen an hES-Zellen voraussichtlich Schlüsse auf entsprechende molekulare Vorgänge während der frühen Embryonalentwicklung des Menschen gezogen werden.

Die beabsichtige Identifizierung von Molekülen und Signalwegen, die für die Unterdrückung bzw. Auslösung von hES-Zell-Differenzierung relevant sind, kann überdies zur Schaffung von Grundlagen für verbesserte Kultivierungs- und Differenzierungsprotokolle für diese Zellen beitragen. Dies könnte die Standardisierung von Differenzierungsprotokollen für hES-Zellen verbessern helfen, was auf längere Sicht Voraussetzung für potentielle Anwendungen von aus hES-Zellen hergestellten Zellen ist.

Weiterer Gegenstand der genehmigten Forschungsarbeiten ist die Nutzung der im Projekt gewonnenen Resultate für die Reprogrammierung somatischer Zellen. Die Reprogrammierung soll hier unter Verwendung von aus hES-Zellen abgeleiteten, differenzierten Zellen stattfinden. Diese sind zum einen einheitlicher als beispielsweise primäre somatische Zellen, zum anderen lässt sich unter Nutzung definierter, verschieden weit differenzierter Zellpopulationen detailliert untersuchen, in welchen Differenzierungsstadien durch welche Eingriffe (z.B. Expression bestimmter Gene) Reprogrammierung in einen pluripotenten Zustand erreicht werden kann. Die Erkenntnisse, die in diesem Vorhabensteil gewonnen werden sollen, sind für das Verständnis der noch wenig untersuchten Prozesse der Reprogrammierung somatischer menschlicher Zellen potentiell relevant.

5. Notwendige Vorarbeiten und Erforderlichkeit der Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen für die mit dem Vorhaben verfolgten Fragestellungen

Wie im Antragsverfahren dargelegt wurde, werden Selbsterneuerungsmechanismen und Differenzierungsvorgänge in murinen embryonalen Stammzellen (mES-Zellen) seit langem untersucht. Dies führte zur Identifizierung vieler Faktoren und Signalwege, die – zumindest teilsweise – auch für die Selbsterneuerung von hES-Zellen und deren frühe Differenzierung relevant sind oder sein könnten. Allerdings wurden in der Literatur vielfach auch erhebliche Unterschiede zwischen murinen und humanen ES-Zellen dokumentiert. Unterschiede in der Embryonalentwicklung zwischen Maus und Mensch, gerade in der Feinregulation von differenzierungsbestimmenden molekularen Ereignissen, finden ihre Widerspiegelung beispielsweise in den sehr unterschiedlichen Prozessen während der Gastrulation, während derer sich die hier zu untersuchenden frühen Differenzierungsprozesse abspielen. Insofern ist mit Unterschieden zwischen murinen und humanen Zellen dieses Entwicklungsstadiums zu rechnen, so dass weitere Voruntersuchungen an mES-Zellen voraussichtlich keine für das Forschungsziel relevanten Erkenntnisse erbringen sollten. Die technischen Voraussetzungen zur Bearbeitung der wissenschaftlichen Fragestellungen des Projektes wurden an m ES-Zellen erarbeitet und teilweise in der internationalen Forschung bereits auf hES-Zellen übertragen.

Angesichts der unterschiedlichen frühembryonalen Entwicklung der Blastozyste nach der Nidation ist es plausibel, davon auszugehen, dass frühe Differenzierungsprozesse in Maus und Mensch (teilweise) verschiedene molekulare Grundlagen haben können und für den Menschen folglich an humanen Zellen untersucht werden müssen. Zwar werden einige wesentliche Faktoren sowohl in murinen als auch humanen ES-Zellen benötigt werden, um den pluripotenten Status von ES-Zellen aufrechtzuerhalten bzw. spezifische Differenzierungen auszulösen, jedoch bestehen auch erhebliche Unterschiede, die sich zum Teil bereits im Transkriptom der Zellen beider Spezies manifestieren. Insofern ist die Nutzung menschlicher Zellen zur Klärung der wissenschaftlichen Fragestellung des genehmigten Vorhabens erforderlich. Das Forschungsvorhaben ist ferner auf ein besseres Verständnis jener Vorgänge gerichtet, die beim Übergang pluripotenter Zellen in spezifizierte Zellen auftreten, also während der frühesten Differenzierungsprozesse in der menschlichen Embryonalentwicklung. Für diese Prozesse können, aufgrund der Erforderlichkeit des Fehlens von Spezifizierung, nach derzeitigem Kenntnisstand nur humane embryonale Stammzellen verwendet werden. Alle anderen Stamm- und somatischen Zellen des Menschen sind aufgrund schon vorhandener Determinierung/Spezifizierung zur Untersuchung dieser Fragestellung nicht geeignet.

Es ist gegenwärtig offen, ob die jüngst beschriebenen induzierten pluripotenten Zellen (iPS-Zellen) ein ähnlich gutes Modell für die Untersuchung von frühen Prozessen der menschlichen Embryonalentwicklung sind wie hES-Zellen. Derzeit ist nicht geklärt, inwieweit iPS-Zellen und hES-Zellen identische Eigenschaften haben. Gerade auf der Ebene des Transkriptoms haben sich bei einem Teil der bislang beschriebenen iPS-Zellen deutliche Unterschiede zu hES-Zellen gezeigt. Daten über Langzeitstabilität und Differenzierbarkeit in spezifische Linien liegen nicht vor. Nebeneffekte, die durch die stabile Integration mehrerer Schlüsselgene für Pluripotenz sowie viraler Vektoren bewirkt werden können, sind ebenso wenig untersucht wie komplexe Veränderungen im Epigenom infolge der Reprogrammierung. iPS-Zellen sind folglich nach gegenwärtigem Kenntnisstand voraussichtlich nicht für die Erreichung des im genehmigten Antrag formulierten Forschungsziels geeignet und stehen der Nutzung von hES-Zellen im beantragten Vorhaben nicht entgegen.

Stand: 28.02.2017

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