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14. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Erteilt am 06.12.2005. Genehmigung erweitert am 02.04.2009 (siehe 2.) Registereintrag zuletzt aktualisiert am 15.05.2009.

1. Genehmigungsinhaber(in)

Professor Dr. Jürgen Hescheler (Institut für Neurophysiologie, Universität Köln)

2. Zell-Linien

Die vorgesehenen Forschungsarbeiten basieren auf humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) der folgenden Linien:

  • H1 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H9 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H13 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • HES-1 (ES Cell International Pte Ltd, Singapur)
  • HES-2 (ES Cell International Pte Ltd, Singapur)

Im Rahmen der Erweiterung der Genehmigung vom 02.04.2009 wurden zur Durchführung der unten benannten Forschungsarbeiten die Einfuhr und Verwendung humaner embryonaler Stammzellen folgender weiterer Linien genehmigt:

  • HS181 (Karolinska-Institute, Stockholm, Schweden)
  • HUES1 (Harvard University, Cambridge, MA, USA)
  • HUES2 (Harvard University, Cambridge, MA, USA)
  • HUES4 (Harvard University, Cambridge, MA, USA)
  • HUES8 (Harvard University, Cambridge, MA, USA)
  • HUES10 (Harvard University, Cambridge, MA, USA)

Die Genehmigung gilt jeweils auch für die Einfuhr und Verwendung von Sub-Linien (z.B. von klonalen Sub-Linien oder genetisch modifizierten Derivaten) der genannten humanen embryonalen Stammzell-Linie(n).

3. Angaben zum Forschungsvorhaben

Das Forschungsvorhaben hat zum Ziel, murine und humane embryonale Stammzellen (hES-Zellen) und daraus abgeleitete kardiale Zellen hinsichtlich ihrer immunologischen Eigenschaften zu charakterisieren. Der Genehmigungsinhaber arbeitet im Rahmen eines bereits genehmigten Projektes an der Differenzierung von hES-Zellen zu Herzzellen. Diese Untersuchungen haben das langfristige Ziel, hES-Zell-abgeleitete Kardiomyozyten für eine mögliche Gewebeersatztherapie bereitstellen zu können. Diesem langfristigen Ziel dient letztlich auch das vorliegende Projekt, in dem überprüft werden soll, ob, in welchem Maße und nach welchen Mechanismen allogene hES-Zellen und aus ihnen abgeleitete Zellen durch das menschliche Immunsystem erkannt werden.

Dazu soll der immunologische Phänotyp hvon hES-Zellen durch den Nachweis immunologisch relevanter Moleküle (MHC class I, MHC class II, ko-stimulatorische Moleküle etc.) bestimmt werden. Diese Untersuchung soll sich auf verschiedene, aus hES-Zellen differenzierte Subtypen kardialer Zellen erstrecken, die nach Möglichkeit hoch aufgereinigt werden sollen. Ferner soll die Fähigkeit von ES-Zellen zur Aktivierung von T-Zellen untersucht und die Befähigung humaner zytotoxischer T-Lymphozyten zur Lyse von hES-Zellen und aus ihnen abgeleiteter kardialer Zellen überprüft werden. Dabei ist geplant, die Rolle der HLA-Komponenten in einer Immunantwort gegen hES-Zellen zu überprüfen. Im Falle der Lyse der Zellen sollen die betreffenden Peptid-spezifischen T-Lymphozyten charakterisiert werden. Langfristig sollen die immunologischen Eigenschaften von hES-Zellen und aus ihnen abgeleiteten kardialen Zellen auch in vivo durch Transplantation in Mäuse überprüft werden, in denen zuvor ein human-ähnliches Immunsystem etabliert werden soll.

Bei dem Forschungsvorhaben wird mit einer voraussichtlichen Dauer von 6 Jahren gerechnet.

4. Hochrangigkeit der Forschungsziele

Nach der im Antragsverfahren erbrachten wissenschaftlich begründeten Darlegung dienen die genehmigten Forschungsarbeiten an hES-Zellen nach übereinstimmender Auffassung der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellenforschung (ZES) und des RKI hochrangigen Forschungszielen für den wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn im Rahmen der Grundlagenforschung und der Erweiterung medizinischer Kenntnisse bei der Entwicklung präventiver und therapeutischer Verfahren zur Anwendung beim Menschen.

Für diese Beurteilung sind folgende Gründe maßgeblich:

Das vorliegende Projekt dient dem langfristigen Ziel des Einsatzes von hES-Zellen und daraus abgeleiteten Herzzellen. In ihm soll überprüft werden, ob, in welchem Maße und nach welchen Mechanismen allogene hES-Zellen und aus ihnen abgeleitete Zellen durch menschliche Immunzellen erkannt werden. Die Klärung dieser Frage ist für die Prüfung der therapeutischen Nutzbarkeit von allogenen hES-Zell-abgeleiteten Zellen in einer künftig denkbaren humanen Therapie relevant.

Die Untersuchungen zur Wechselwirkung von hES-Zellen mit menschlichen Immunzellen sowie die Charakterisierung von immunologisch relevanten Molekülen in hES-Zellen und aus ihnen abgeleiteten Zellen können zur Klärung der Mechanismen beitragen, die der möglichen Abstoßung von aus hES-Zellen abgeleitetem Gewebe zugrunde liegen. Ferner sollen einige an hES-Zellen beobachtete immunologische Phänomene (wie beispielsweise deren immunprivilegierter Status) überprüft werden. Insofern kann das Projekt bei erfolgreicher Durchführung zu einem besseren Verständnis der immunologischen Eigenschaften von hES-Zellen führen.

Die detaillierte Analyse verschiedener kardialer Zelltypen bezüglich ihres Immunstatus und ihrer Wechselwirkung mit allogenen humanen Immunzellen wird die wichtige Frage beantworten helfen, ob die für hES-Zellen beobachtete Immunprivilegierung auch in deren differenzierten Derivaten auftritt. Die Arbeiten können auch dazu beitragen, Strategien zur Prävention der möglichen Abstoßung transplantierter Zellen zu entwickeln und damit der Verwendung von hES-Zellen in der Gewebeersatztherapie näherzukommen.

5. Notwendige Vorarbeiten und Erforderlichkeit der Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen für die mit dem Vorhaben verfolgten Fragestellungen

Im Antragsverfahren wurde eine Reihe eigener Vorarbeiten zur Immun-Phänotypisierung von murinen embryonalen Stammzellen (mES-Zellen), zu deren Wechselwirkung mit T-Lymphozyten und zu den immunologischen Eigenschaften von murinen embryoid bodies (EBs)dargelegt. Von anderen Gruppen bereits mit tierischen Zellen, zum Teil bereits auch an hES-Zellen durchgeführte Untersuchungen zu ähnlichen Fragestellungen wurden dargelegt, diese sollen nun verifiziert, die Untersuchungen auf bestimmte kardiale Zelltypen konzentriert und die bislang vorliegenden Resultate vertiefend überprüf werden.

Weitere Vorklärungen wurden zur Frage nach dem Immunstatus muriner ES-Zell-abgeleiteter kardialer Zellen dargelegt. Die konkreten Wechselwirkungen von murinen, ES-Zell-abgeleiteten Kardiomyozyten mit CTLs und die detaillierte Analyse ihres Verhaltens nach Transplantation in die Maus ist Gegenstand von Untersuchungen, die parallel zu den dargelegten Arbeiten an hES-Zellen durchgeführt werden. Vorliegende Daten zeigen deutliche Unterschiede im Immunstatus von Kardiomyozyten aus murinen und humanen ES-Zellen, beispielsweise eine unterschiedliche Expression von MHC-Molekülen während der Differenzierung muriner und humaner ES-Zellen. Eine weitergehende Untersuchung der genannten Problematik im Maus-System ist daher als Voraussetzung für die Arbeit mit hES-Zellen nicht notwendig.

Die Verwendung somatischer Stammzellen, beispielsweise aus dem Knochenmark, wie sie gegenwärtig bereits in klinischen Versuchen zur Therapie des Myokard-Infarktes des Menschen verwendet werden, ist in der zu klärenden Fragestellung nicht möglich. Es ist gerade Ziel des Projektes, festzustellen, ob und wie sich der Immunstatus von ES-Zellen während der Differenzierung zu kardialen Zellen verändert. Dies erfordert die Verwendung von hES-Zellen. Auch die Frage nach den erwarteten immunprivilegierten Eigenschaften von hES-Zellen und deren Fortbestehen in aus hES-Zellen abgeleiteten Zellen lässt sich nur unter Verwendung von hES-Zellen klären.

Ferner ist es ein langfristiges Ziel der Arbeiten des Genehmigungsinhabers, hES-Zellen in Herzzellen zu differenzieren und diese in der Gewebeersatztherapie beim Menschen einzusetzen. Die Bestimmung der immunologischen Eigenschaften und die mittelfristig geplante Erforschung von Möglichkeiten, Abstoßungsreaktionen zu vermindern, müssen selbstverständlich an denjenigen Zellen durchgeführt werden, die potentiell zur Transplantation verwendet werden sollen.

Stand: 05.05.2010

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