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Zielgruppeneinstiege

11. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

erteilt am 27.06.2005. Forschungsvorhaben beendet. Genehmigung erloschen am 01.07.2016.

1. Genehmigungsinhaber(in)

Professor Dr. Heinrich Sauer (Physiologisches Institut der Universität Gießen)

2. Zell-Linien

Die vorgesehenen Forschungsarbeiten basieren auf humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) der folgenden Linien:

  • H1 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H7 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H9 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H13 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H14 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)

Die Genehmigung gilt jeweils auch für die Einfuhr und Verwendung von Sub-Linien (z.B. von klonalen Sub-Linien oder genetisch modifizierten Derivaten) der genannten humanen embryonalen Stammzell-Linie(n).

3. Angaben zum Forschungsvorhaben

Für Forschungsarbeiten unter dem Titel „Redox-vermittelte Signalwege der vaskulären Differenzierung humaner embryonaler Stammzellen für ein kardiovaskuläres Tissue Engineering“ wurde die Einfuhr und Verwendung der oben genannten humanen embryonalen Stammzell-Linien genehmigt.

Gegenstand des Vorhabens ist zum einen die Etablierung optimaler Bedingungen für die Differenzierung humaner embryonaler Stammzellen (hES-Zellen) zu kardiovaskulären Zellen. Zum anderen sollen Bedingungen etabliert und optimiert werden, unter denen hES-Zellen für die Herstellung von kardialem Ersatzgewebe eingesetzt werden könnten.

In einem ersten Teilprojekt soll der Einfluss bestimmter Wachstumsfaktoren und reaktiver Sauerstoffverbindungen auf die Auslösung der kardiovaskulären Differenzierung untersucht werden. Dazu sollen für die kardiovaskuläre Differenzierung im Maus-System etablierte Protokolle auf hES-Zellen übertragen und optimiert sowie Verfahren zur Anreicherung der differenzierten Zellen etabliert werden. hES-Zellen sollen auch mechanischen Belastungen und elektrischen Impulsen ausgesetzt werden, um den Einfluss dieser Parameter auf die Differenzierung in Herzzellen zu untersuchen.

Auf molekularer Ebene soll untersucht werden, welche Signalübertragungswege bei der Differenzierung von hES-Zellen zu kardiovaskulären Zellen aktiviert oder gehemmt werden und welche Rolle reaktive Sauerstoffverbindungen bei der Modulation dieser Signalübertragungswege spielen. Dazu sollen die durch Induktion der kardiovaskulären Differenzierung ausgelösten Veränderungen mittels Genchip-Technologie analysiert werden. Danach soll mit derselben Methodik der Einfluss von Radikalfängern bzw. von exogen zugeführten reaktiven Sauerstoffverbindungen auf Komponenten von Signalübertragungswegen bestimmt werden, die mutmaßlich an der kardiovaskulären Differenzierung beteiligt sind.

In einem zweiten Teilprojekt soll – als Grundlage für ein kardiovaskuläres Tissue Engineering – der Einfluss verschiedener, teils mit Zytokinen beschichteter Trägermaterialien auf die Proliferation von hES-Zellen sowie deren Fähigkeit untersucht werden, auf diesen Trägermaterialien in kardiovaskuläre Zellen zu differenzieren. Auch aus hES-Zellen differenzierte kardiovaskuläre Zellen sollen bezüglich ihrer Fähigkeit untersucht werden, auf verschiedenen Trägermaterialien zu wachsen. Die optimalen Trägermaterialien und Verfahren zur Besiedlung mit Zellen sollen dann für die Herstellung von Herzgewebe verwendet und dessen Effizienz bzw. Bioverträglichkeit in Mausmodellen des Myokard-Infarktes überprüft werden.

Bei dem Forschungsvorhaben wird mit einer voraussichtlichen Dauer von 5 Jahren gerechnet.

4. Hochrangigkeit der Forschungsziele

Entsprechend den im Antragsverfahren erbrachten wissenschaftlich begründeten Darlegungen dienen die genehmigten Forschungsarbeiten an hES-Zellen hochrangigen Forschungszielen für den wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn im Rahmen der Grundlagenforschung. Sie können langfristig auch der Erweiterung medizinischer Kenntnisse bei der Entwicklung therapeutischer Verfahren zur Anwendung beim Menschen dienen.

Für diese Beurteilung sind folgende Gründe maßgeblich:

Untersuchungen zum intrazellulären Redoxstatus und zur Beteiligung reaktiver Sauerstoffverbindungen an der kardiovaskulären Differenzierung versprechen wesentliche Erkenntnisse über die Mechanismen der kardiovaskulären Differenzierung beim Menschen. Der Fokus der Untersuchungen liegt auf der Identifizierung von Signalübertragungswegen, an denen reaktive Sauerstoffverbindungen und Wachstumsfaktoren beteiligt sind.

Im zweiten Teil des Projektes soll das Überleben, die Proliferation und die Differenzierung von hES-Zellen bzw. von aus hES-Zellen differenzierten kardiovaskulären Zellen auf dreidimensionalen Trägersystemen untersucht werden. Die Trägersysteme dienen als künstliche Stammzell-Nische und ermöglichen es, Kardiomyogenese und Angiogenese unter Bedingungen zu untersuchen, die die natürliche Situation besser widerspiegeln als herkömmliche Zellkultursysteme. Die Untersuchung der kardiovaskulären Differenzierung von hES-Zellen unter den Bedingungen eines dreidimensionalen, trägerbasierten Systems kann ebenfalls zu einem besseren Verständnis der embryonalen Herzentwicklung beim Menschen beitragen.

Darüber hinaus kann die In-vitro-Differenzierung der hES-Zellen auf 3D-Trägern auch einen Beitrag zur Entwicklung von potentiell transplantierbarem Herzgewebe aus hES-Zellen leisten. Die Mikrobedingungen, denen die Zellen nach Transplantation in das Herz ausgesetzt sind, können entscheidend für die Differenzierung von hES-Zellen in kardiales Gewebe sein und sollen daher im 3D-System systematisch untersucht werden. Durch die Verwendung und Modifizierung dreidimensionaler Strukturen soll auch die Integration der Zellen in das infarzierte Herz verbessert werden. Die Forschungsarbeiten könnten somit langfristig der Schaffung von Grundlagen für neue Methoden zur Behandlung des Myokard-Infarktes dienen.

5. Notwendige Vorarbeiten und Erforderlichkeit der Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen für die mit dem Vorhaben verfolgten Fragestellungen

Die kardiale Differenzierung von murinen embryonalen Stammzellen (mES-Zellen-murine embryonale Stammzellen) ist bereits in zahlreichen publizierten Studien, teilweise durch den genehmigungsinhaber selbst, durchgeführt worden. Der Einfluss reaktiver Sauerstoffverbindungen sowie verschiedener physikalischer Parameter auf die kardiovaskuläre Differenzierung von mES-Zellen, auch im Kontext biologisch abbaubarer Trägermaterialen, wurde in verschiedenen wissenschaftlichen Arbeiten untersucht und veröffentlicht. Die zur Anwendung kommenden Techniken und Methoden sind bereits in anderen Systemen etabliert, ihre geplante Anwendung und Optimierung an hES-Zellen ist plausibel dargelegt worden.

Die Verwendung verschiedener Trägermaterialien zur Schaffung von Gerüsten für kardiovaskuläre bzw. ES-Zellen, deren Einfluss auf die kardiovaskuläre Differenzierung sowie ihre funktionale Charakterisierung sind in der Literatur beschrieben und wiurden im Antragsverfahren dargelegt. Publizierte Daten belegen ferner erfolgreiche Experimente zur Differenzierung von hES-Zellen in Richtung Kardiomyozyten. Auch die Differenzierung von hES-Zellen im Zusammenhang mit der Nutzung von Trägermaterialien wurde bereits beschrieben.

Die Notwendigkeit der Verwendung humaner embryonaler Zellen ergibt sich aus dem Forschungsziel, die Mechanismen besser verstehen zu wollen, die der Induktion kardialer Differenzierung beim Menschen zugrundeliegen. Die speziellen Bedingungen der kardiovaskulären Differenzierung, die beteiligten Signalwege sowie der Einfluss dreidimensionaler Träger aus verschiedenen Materialien auf die kardiale Differenzierung sind zwar bereits im murinen System untersucht worden, können für murine und humane Zellen aber deutliche Unterschiede aufweisen. Die Übertragung der im Maussystem erzielten Erkenntnisse auf den Menschen ist ohne experimentelle Überprüfung an menschlichen Zellen selbst nicht möglich. Die geplanten Untersuchungen erfordern frühe Vorläuferstadien kardialer bzw. vaskulärer Zellen, die sich nach gegenwärtigem Kenntnisstand aus alternativem humanen Zellmaterial, beispielsweise fötalen kardialen oder somatischen (adulten) Stammzellen, nicht oder in nichtausreichenden Mengen gewinnen lassen.

Auch die Entwicklung von neuen Strategien zur Gewebeersatztherapie des menschlichen Herzens erfordert nach gegenwärtigem Kenntnisstand die Verwendung von hES-Zellen. Stammzellen aus alternativen Quellen, besonders Knochenmarkstammzellen, Myoblasten und Stammzellen des Nabelschnurblutes, wurden zwar tierexperimentell sowie in klinischen Versuchen teils erfolgreich zur Unterstützung der Therapie des Myokard-Infarktes eingesetzt. Die Prozesse, die zur Verbesserung der pathologischen Situation führten, sind bislang aber nicht geklärt, das Konzept der Transdifferenzierung somatischer Stammzellen ist gegenwärtig stark umstritten. Eine Neubildung von Kardiomyozyten in großem Umfang aus somatischen Stammzellen wurde weder im Tierversuch noch in bisherigen Studien am Menschen beobachtet, ist aber durch Verwendung von hES-Zellen möglich.

Stand: 01.07.2016

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