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Zielgruppeneinstiege

6. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Erteilt am 08.10.2004. Forschungsvorhaben beendet. Genehmigung erloschen am 05.11.2014.

1. Genehmigungsinhaber(in)

Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC), Berlin

2. Zell-Linien

Die vorgesehenen Forschungsarbeiten basieren auf humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) der folgenden Linien:

  • H1 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H9 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • hESBGN-01 (BresaGen, Inc., Athen, GA, USA)
  • hESBGN-02 (BresaGen, Inc., Athen, GA, USA)

Die Genehmigung gilt jeweils auch für die Einfuhr und Verwendung von Sub-Linien (z.B. von klonalen Sub-Linien oder genetisch modifizierten Derivaten) der genannten humanen embryonalen Stammzell-Linie(n).

3. Angaben zum Forschungsvorhaben

Für Forschungsarbeiten mit dem Ziel, Mechanismen der Signalübertragung für die Etablierung des undifferenzierten Zustandes in humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) aufzuklären, wurde die Einfuhr und Verwendung der oben genannten humanen embryonalen Stammzell-Linien genehmigt.

Das Forschungsvorhaben dient dem Ziel, Signalübertragungswege in humanen embryonalen Stammzellen aufzuklären, die der Aufrechterhaltung des undifferenzierten Status dieser Zellen dienen bzw. an der Auslösung von Differenzierung beteiligt sind. Dabei soll im ersten Teil des Projektes eine detaillierte Charakterisierung des Activin/BMP-Signalübertragungsweges in hES-Zellen erfolgen sowie dessen mögliche Wechselwirkungen mit dem Wnt-Signalübertragungsweg untersucht werden. Durch selektive Hemmung der Expression bestimmter menschlicher Gene sollen dann ausgewählte Signalübertragungswege in hES-Zellen blockiert und der Effekt auf die Eigenschaften der hES-Zellen analysiert werden. Dabei sollen molekularbiologische Techniken angewandt und optimiert werden, die bislang an hES-Zellen nicht oder nur ansatzweise etabliert sind. Es sollen ferner Faktoren identifiziert werden, die für die Aufrechterhaltung des undifferenzierten Status der hES-Zellen notwendig sind. Diese werden von den hES-Zellen selbst oder von den murinen Nährzellen produziert und in das Nährmedium abgegeben.

Bei dem Forschungsvorhaben wird mit einer voraussichtlichen Dauer von 5 Jahren gerechnet.

4. Hochrangigkeit der Forschungsziele

Entsprechend den im Antragsverfahren erbrachten wissenschaftlich begründeten Darlegungen dienen die genehmigten Forschungsarbeiten an hES-Zellen nach übereinstimmender Auffassung der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellenforschung (ZES) und des RKI hochrangigen Forschungszielen für den wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn im Rahmen der Grundlagenforschung.

Für diese Beurteilung sind folgende Gründe maßgeblich:

Im beantragten Forschungsvorhaben soll geklärt werden, welche Rolle bestimmte Signalübertragungswege, beispielsweise der Activin/Nodal-Signalübertragungsweg, für die Aufrechterhaltung des undifferenzierten Zustandes von hES-Zellen spielen. Wesentliche biologische Prozesse werden auf der Grundlage solcher Signalübertragungswege, die häufig in eine Aktivierung oder Hemmung von Transkriptionsfaktoren münden, reguliert. Erkenntnisse über die spezifische Signalübertragung in hES-Zellen und die ihr zu Grunde liegenden Mechanismen sind daher von hoher Relevanz für das Verständnis der biologischen Eigenschaften dieser Zellen und könnten zum Verständnis der molekularen Grundlagen frühester Prozesse der menschlichen Embryonalentwicklung beitragen.

Im Projekt ist die Weiterentwicklung molekularbiologischer Techniken, wie der stabilen Transfektion von hES-Zellen, des retroviralen Gentransfers in hES-Zellen und die Anwendung von RNAi-Techniken geplant. Die Etablierung dieser Techniken an hES-Zellen und die Optimierung ihrer Anwendung werden ebenfalls als ein hochrangiger Beitrag zur Grundlagenforschung angesehen.

Die geplante Charakterisierung von Faktoren, die von den hES-Zellen selbst oder von murinen Nährzellen produziert werden und die der Aufrechterhaltung des undifferenzierten Status der hES-Zellen dienen, wird unter anderem für das Verständnis der Kultivierungsbedingungen von hES-Zellen von wesentlicher Bedeutung sein. Sie kann dazu beitragen, Unterschiede zu ES-Zellen anderer Spezies, insbesondere der Maus, zu verstehen. Dies könnte künftig die Kultivierung und Vermehrung von hES-Zellen, aber auch anderer Stammzellen, beispielsweise adulter Stammzellen, erleichtern.

5. Notwendige Vorarbeiten und Erforderlichkeit der Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen für die mit dem Vorhaben verfolgten Fragestellungen

Voruntersuchungen mit murinen embryonalen Stammzellen (mES-Zellen) zu Mechanismen der Aufrechterhaltung des undifferenzierten Status wurden von zahlreichen Gruppen sowie vom Genehmigungsinhaber selbst durchgeführt. Arbeiten, die im Ausland an hES-Zellen durchgeführt wurden, haben bereits gezeigt, dass einige Faktoren, die in den zu untersuchenden Signalübertragungswegen eine Rolle spielen, in hES-Zellen hoch exprimiert und bei Einsetzen der Differenzierung stark reprimiert wurden. In mES-Zellen werden diese Faktoren dagegen beim Übergang zur Differenzierung nicht reguliert.

Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Pluripotenz unterscheiden sich offensichtlich zwischen verschiedenen Spezies. Für die Bewahrung des undifferenzierten Zustandes bzw. für die Induktion von frühen Differenzierungsprozessen in murinen und humanen ES-Zellen sind teils unterschiedliche Transkriptionsfaktoren erforderlich. Die Frage nach den Mechanismen der Aufrechterhaltung der Pluripotenz humaner ES-Zellen sowie nach den Mechanismen der Einleitung von Differenzierung beim Menschen lässt sich daher nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht an murinen Zellen klären. Für die Klärung der Fragestellungen des Projektes ist die Verwendung humaner Zellen erforderlich.

Andere humane Stammzellen, beispielsweise somatische (adulte) oder fötale Stammzellen sind zur Erreichung des angestrebten Forschungsziels nicht geeignet. Diese Zellen sind nicht mehr Teil des ursprünglichen, embryonalen Stammzellkompartiments, sondern bereits zumindest partiell determiniert und nicht mehr pluripotent. Fragen zur Erhaltung des undifferenzierten Status sowie zu frühesten Prozessen der embryonalen Zelldifferenzierung können an ihnen nicht geklärt werden.

Stand: 05.11.2014

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