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Zielgruppeneinstiege

4. Genehmigung nach dem Stammzellgesetz

Erteilt am 09.09.2003. Registereintrag aktualisiert am 05.04.2007. Forschungsvorhaben beendet. Genehmigung erloschen am 04.05.2015.

1. Genehmigungsinhaber

ProteoSys AG, Mainz

2. Zell-Linien

Die vorgesehenen Forschungsarbeiten basieren auf humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) der folgenden Linien:

  • H1 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H7 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)
  • H9 (Wicell Research Institute, Madison, WI, USA)

Die Genehmigung gilt jeweils auch für die Einfuhr und Verwendung von Sub-Linien (z.B. von klonalen Sub-Linien oder genetisch modifizierten Derivaten) der genannten humanen embryonalen Stammzell-Linie(n).

3. Angaben zum Forschungsvorhaben

Für Forschungsarbeiten zur Fragestellung der Entwicklung eines In-vitro-Systems zur Analyse neurotoxischer Effekte mit humanen embryonalen Stammzellen (hES-Zellen) wurde die Einfuhr und Verwendung der oben genannten humanen embryonalen Stammzell-Linien bewilligt. Das Vorhaben setzt sich aus zwei Projektteilen zusammen. Ziel des ersten Teils ist die In-vitro-Differenzierung von hES-Zellen in neuronale Zellen, deren funktionelle Analyse ebenso geplant ist wie die Etablierung von Proteom-Profilen der gewonnenen neuronalen Zellen. Zweitens ist vorgesehen, die Zellen während des neuronalen Differenzierungsprozesses mit potentiell neuro-embryotoxischen und neurotoxischen sowie einer kleinen Zahl neuroprotektiver Kontroll-Substanzen zu behandeln. Die vergleichende Analyse behandelter und unbehandelter Zellen, insbesondere hinsichtlich ihres Proteoms, soll Aufschluss über mögliche Effekte der untersuchten Substanzen geben, die während der Differenzierung von hES-Zellen zu Neuronen auf molekularer Ebene auftreten.

Bei dem Forschungsvorhaben wird mit einer voraussichtlichen Dauer von 5 Jahren gerechnet.

4. Hochrangigkeit der Forschungsziele

Nach den im Antragsverfahren erbrachten wissenschaftlich begründeten Darlegungen dienen die genehmigten Forschungsarbeiten an hES-Zellen nach übereinstimmender Auffassung der Zentralen Ethik-Kommission für Stammzellenforschung (ZES) und des RKI hochrangigen Forschungszielen für den wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn im Rahmen der Grundlagenforschung.

Für diese Beurteilung sind folgende Gründe maßgeblich:

Die genehmigten Forschungsarbeiten haben die Differenzierung von hES-Zellen in neuronale Zellen, die Charakterisierung des Proteoms der neuronalen Zellen und die vergleichende Analyse der Proteome neuronaler Zellen zum Inhalt. Die Analyse soll für neuronale Zellen durchgeführt werden, die entweder unter Einwirkung potentiell toxischer Substanzen oder ohne Verwendung dieser Substanzen aus embryonalen Stammzellen hervorgegangen sind. Es ist zu erwarten, dass sich im Verlaufe des Vorhabens zunächst Faktoren und Bedingungen klären lassen, die die Differenzierung von hES-Zellen in neuronale Zellen unterschiedlicher Entwicklungsstufen steuern und beeinflussen. Weiterhin wird erwartet, dass erstmals Erkenntnisse über das Proteom neuronaler Zellen unterschiedlicher Entwicklungsphasen gewonnen werden. Die projektierte Proteom-Analyse wird auch molekulare Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen Spezies während der neuronalen Differenzierung aufklären helfen.

Dieses Projekt, das die grundlegenden, an murinen embryonalen Stammzellen (mES-Zellen-murine embryonale Stammzellen) erarbeiteten Verfahren und Analysen auf hES-Zellen anwendet, trägt somit dazu bei, Fragen von essentieller Bedeutung für das Verständnis der Stammzell-Differenzierung auf der Ebene des Proteoms zu klären. Es ist damit in der Grundlagenforschung hochrangig.

Die oben genannten konkreten Forschungsziele können darüber hinaus mittelfristig bzw. längerfristig relevant sein für die Erweiterung medizinischer Erkenntnisse bei der Entwicklung diagnostischer oder präventiver Verfahren zur Anwendung beim Menschen.

Das heißt hier:

Die Analyse der durch die Testsubstanzen verursachten Veränderungen an neuralen Zellen, insbesondere in ihrem Proteom-Profil, ist ein Schritt auf dem Weg zur Entwicklung eines Verfahrens zur Beurteilung von spezifisch humaner Embryo-Neurotoxizität. Langfristig könnte die im Projekt angestrebte Klärung von In-vitro-Effekten potentiell toxischer Substanzen während der neuronalen Differenzierung menschlicher Zellen zur Klärung der Neurotoxizität von Arzneimitteln auf den Embryo während der Schwangerschaft und somit zur Schaffung von Grundlagen für verbesserte Testverfahren zur Bestimmung der Neurotoxizität bzw. Embryo-Neurotoxizität von Wirkstoffen und Chemikalien beitragen. Diagnostischen Wert könnten die im Projekt identifizierten molekularen Proteom-Signaturen neuronaler Zellen verschiedener Entwicklungsstufen erlangen. Die hier verfolgten Ansätze sind daher im Fall ihrer Realisierbarkeit langfristig von medizinischem Interesse.

Die Wahl des Versuchsansatzes für die Umsetzung des angestrebten Zieles, hier: die Differenzierung von hES-Zellen in neuronale Zellen und deren anschließende Charakterisierung auf funktioneller und Proteinebene, ist - ungeachtet aller gerade im Stadium der Grundlagenforschung unvermeidbaren Imponderabilien - vom Antragsteller plausibel dargelegt. In Vorarbeiten an mES-Zellen wurden grundlegende Fragen hinsichtlich der Umsetzbarkeit des Vorhabens untersucht und beantwortet.

5. Notwendige Vorarbeiten und Erforderlichkeit der Verwendung von humanen embryonalen Stammzellen für die mit dem Vorhaben verfolgten Fragestellungen

Nötige Voruntersuchungen mit mES-Zellen zur Entwicklung der Bedingungen für die Differenzierung von neuronalen Zellen sowie deren Charakterisierung sind in verschiedenen Laboratorien und auch vom Genehmigungsinhaber selbst in seinem Labor und in Kooperation mit anderen Wissenschaftlern durchgeführt worden. Ebenso sind die funktionelle und Proteom-Analyse und die Effekte potentiell neurotoxischer Substanzen in Nagermodellen in vivo und in vitro geklärt und publiziert worden.

Untersuchungen an tierischen embryonalen Stammzellen stoßen an Grenzen, wenn die Bedingungen für die Differenzierung dieser Zellen auf das humane Modell übertragen werden sollen. Die nun anstehende Frage, inwieweit im Tiermodell gewonnenen Erkenntnisse und Erfahrungen auf das Verhalten von hES-Zellen übertragbar sind, kann ausschließlich auf dem Weg über humane Zellen selbst geklärt werden. Besondere Bedeutung kommt dem bei der Testung potentiell embryotoxischer, neuro-embryotoxischer oder neurotoxischer Substanzen zu, da eine Testsubstanz in verschiedenen Spezies unterschiedliche Effekte hervorrufen kann. Rückschlüsse auf die zu erwartende Toxizität beim Menschen sind daher aus Versuchen mit tierischen Stammzellen oder aus Tierversuchen nur bedingt möglich.

Der Einsatz von hES-Zellen ist für die Erreichung des mit dem Forschungsvorhabens angestrebten Erkenntnisgewinns erforderlich.

Die Verwendung adulter oder fötaler Stammzellen ist wegen der in diesen Zellen bereits weiter fortgeschrittenen Differenzierung keine adäquate Alternative. Das Projekt zielt auf die Erforschung der Effekte toxischer Substanzen während der frühen embryonalen Neurogenese. Die In-vitro-Analyse der Entstehung neuronaler Zellen zur Modellierung von fragestellungen der menschlichen Embryonalentwicklung setzt die Verwendung humaner embryonaler Stammzellen voraus.

Stand: 04.05.2015

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